Войти
Таргетная молекулярная терапия нейробластомы включает лечение, направленное на молекулярные мишени, которые обладают уникальной экспрессией при этой форме рака. Нейробластома, вторая по частоте злокачественная опухоль у детей, часто требует лечения с помощью интенсивной химиотерапии. Определен ряд молекулярных мишеней для лечения форм высокого риска этого заболевания. Такое нацеливание на лечение обеспечивает более избирательный способ лечения заболевания, снижая риск токсичности, связанной с типичной схемой лечения. Лечение с использованием этих мишеней может дополнять или заменять некоторые виды интенсивной химиотерапии, применяемой при нейробластоме. Эти молекулярные мишени этого заболевания включают GD2, ALK и CD133. GD2 является мишенью иммунотерапии и является наиболее развитым из этих методов лечения, но также связан с токсичностью. Совсем недавно был открыт ALK, и лекарства, разрабатываемые для этой цели, оказались успешными при лечении нейробластомы. Роль CD133 в нейробластоме также была недавно обнаружена и является эффективной мишенью для лечения этого заболевания.
Случаи нейробластомы из группы высокого риска трудно лечить даже с помощью интенсивной химиотерапии. По этой причине были определены молекулярные мишени, которые разрабатываются для лечения пациентов, которым труднее реагировать на лечение. Существует ряд генетических факторов, которые можно использовать для выявления пациентов из группы высокого риска. В клетках нейробластомы может наблюдаться амплификация участков геномной ДНК, потеря участков геномной ДНК и генетические аномалии. Все эти факторы могут способствовать развитию запущенной болезни у пациентов из группы высокого риска.
Амплификация происходит внутри белка, называемого MYCN онкогеном. Этот белок амплифицирован примерно в 20% первичных опухолей нейробластомы и связан с запущенным заболеванием и неэффективностью лечения.
Потеря геномных областей в результате делеции может происходить в хромосомах 1п и 11кв. Потеря 1р коррелирует с амплификацией MYCN и запущенным состоянием болезни. Потеря 11q не связана с MYCN, но коррелирует с неблагоприятными исходами для пациентов.
Генетические аномалии часто возникают в гене-супрессоре опухоли, называемом каспазой 8. Инактивация этого гена приведет к выживанию опухолевых клеток.
В таблице 1 приведены геномные факторы, используемые для идентификации пациентов с высоким риском.
| Геномное расположение | Распространенность (в первичных клетках NB) | Последствия | |
|---|---|---|---|
| Амплификация области ДНК | онкоген MYCN | ~ 20% | развитая болезненное состояние неудачное лечение |
| потеря участков ДНК | 1p-хромосома | ~ 30-35% | амплификация MYCN продвинутое состояние болезни |
| Хромосома 11q | ~ 35-45% | неблагоприятные исходы для пациентов | |
| Специфическая генная аномалия | Ген каспазы 8 | ~ 25-35% | выживаемость опухолевых клеток |
GD2 представляет собой гликолипид, который экспрессируется на поверхности клеток нейробластомы. Он нацелен на иммунотерапию при лечении нейробластомы с использованием моноклональных антител. Эти моноклональные антитела используются для блокирования экспрессии GD2 и поэтому называются средствами против GD2. Их можно использовать для опухолеспецифической терапии, поскольку экспрессия GD2 слабая и ограничена определенными участками нормальной ткани человека. Следовательно, его экспрессия может быть легко нацелена на опухолевые клетки. Хотя антитела против GD2 эффективны в очищении оставшихся опухолей у пациентов с нейробластомой, использование этой формы лечения также имеет серьезные токсические эффекты. Эти токсические эффекты включают невропатическую боль, синдром утечки капилляров и реакцию гиперчувствительности. Антитела против GD2 были разработаны для иммунотерапевтического лечения нейробластомы и могут быть сгруппированы в антитела первого и второго поколения.
Все эти антитела проходят процессы клинических испытаний для лечение нейробластомы. Наиболее изученным из этих антител является ch14.18. В ходе рандомизированных исследований было обнаружено, что лечение ch14.18 наиболее эффективно в сочетании с цитокинами, такими как колониестимулирующий фактор гранулоцитарных макрофагов (GM-CSF) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Эта комбинированная терапия улучшает исход нейробластомы высокого риска, но не снижает риск токсичности. По этой причине были разработаны антитела второго поколения, которые обладают меньшей токсичностью, но в настоящее время продолжаются испытания для определения их терапевтической эффективности.
Мутации в киназе анапластической лимфомы (ALK) онкоген может передаваться по наследству и является основной причиной нейробластомы. Эти мутации встречаются примерно в 5-15% случаев нейробластомы. ALK недавно был обнаружен как молекулярная мишень химиотерапии при лечении пациентов с нейробластомой. Лекарства, нацеленные на ALK, называются ингибиторами ALK. ALK экспрессируется на поверхности опухолевых клеток нейробластомы, что делает ее легко доступной в качестве мишени для лечения рака. У пациентов с нейробластомой, не обладающих мутированной формой ALK, нацеливание немутантной формы ALK на опухолевую клетку также может быть полезным. Это приведет к тому, что опухоль подвергнется апоптозу, который представляет собой запрограммированную гибель клеток. Ингибиторы ALK также можно использовать для лечения другой причины нейробластомы, известной как амплификация гена MYCN . Амплификация белка MYCN - это генетическая мутация, связанная с опухолями нейробластомы. Амплификация MYCN коррелирует со специфической мутацией в ALK, называемой мутацией F1174L. Ингибиторы ALK могут нацеливать эту мутацию и подавлять белок MYCN в опухолевой клетке.
Ниже приводится список ингибиторов ALK, которые в настоящее время проходят клинические испытания для лечения нейробластомы:
Кризотиниб был первым из этих препаратов, вошедших в клинические испытания, и единственным доступным ингибитором ALK, одобренным FDA 26 августа 2011 года. На данный момент доказана его эффективность при лечении взрослых немелкоклеточной карциномой легких (НМРЛ), другой формой рака, в которой играет роль ALK. В настоящее время препарат находится в фазе III. клинические испытания для проверки его использования в лечении детских онкологических типов, таких как нейробластома.
CH542802 в настоящее время проходит фазу I / II испытаний и, как было показано, подавляет рост клеток нейробластомы с помощью усиленного e xпрессия ALK.
ASP3026 находится на стадии I испытаний на злокачественные новообразования, связанные с ALK. В настоящее время он проходит испытания на взрослых, но также может быть эффективным средством лечения нейробластомы благодаря своим свойствам ингибирования ALK.
Церитиниб был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения ALK-положительных метастатических немелкоклеточных легких. рак. Как и кризотиниб, он доказал свою эффективность у взрослых, а также тестируется на его эффективность на клетках детской нейробластомы.
AP26113 является двойным ингибитором ALK и рецептора эпидермального фактора роста. Он проходит фазу I / II клинических испытаний для лечения нейробластомы и НМРЛ.
Показано, что CD133 является маркером инициирующих опухоль или раковых стволовых клеток в нейробластома. Инициирующие опухолевые свойства CD133 были обнаружены в ходе исследований, таких как исследование, проведенное Cournoyer et al. Клетки пациентов с нейробластомой были исследованы, сравнивая клетки с высокой экспрессией CD133 гликопротеина с клетками с низкой экспрессией CD133. Ниже приведены характеристики CD133 с высокой экспрессией, которые подтверждают его свойства инициирования опухоли:
Инициирующие опухолевые свойства CD133 свидетельствуют о том, что он является практической целью химиотерапевтического лечения на нейробластому. Посредством анализа генотипа обнаружено, что экспрессия CD133 связана с экспрессией белка EFNA2. Этот белок может играть роль в развитии рака. Он экспрессируется в стволовых клетках и может способствовать образованию опухолей. По этим причинам его также можно использовать для химиотерапевтического лечения пациентов с нейробластомой. С помощью анализа генотипа присутствие этого белка можно обнаружить у пациентов с нейробластомой, которые также имеют высокую экспрессию CD133. При разработке лекарств для лечения нейробластомы фармацевтические компании экспериментируют с использованием CD133 и связанного с ним белка EFNA2 в качестве мишеней.
