Войти
Ингибиторы ALK- это противораковые препараты, которые действуют на опухоли с вариациями киназы анапластической лимфомы (ALK), например, EML4 -ALK транслокация. Они подпадают под категорию ингибиторов тирозинкиназы, которые действуют путем ингибирования белков, участвующих в аномальном росте опухолевых клеток. Все одобренные в настоящее время ингибиторы ALK действуют путем связывания с карманом ATP аномального белка ALK, блокируя его доступ к энергии и дезактивируя его. Большинство ALK-реаранжированных NSCLC содержат слияние EML4-ALK, хотя по состоянию на 2020 год более 92 партнеров слияния были обнаружены в ALK + NSCLC. Для каждого партнера по слиянию может быть несколько вариантов слияния в зависимости от положения, в котором были слиты два гена, и это может иметь последствия для реакции опухоли и прогноза пациента.
Кризотиниб (также ROS1 и ингибитор c-MET) был одобрен в августе 2011 г. FDA США для ALK-положительного НМРЛ. Во время открытия транслокаций ALK в качестве молекулярного драйвера при НМРЛ кризотиниб исследовался компанией Pfizer в качестве потенциального ингибитора c-MET. Поскольку его активность против ALK была известна, Pfizer сместила свои исследования, чтобы сосредоточиться на этом показании, и получила полное одобрение через 4 года. Эффективность кризотиниба была доказана в исследовании III фазы, PROFILE 1007, когда его сравнивали со стандартной химиотерапией второй линии пеметрекседом или доцетакселом. Это вызывало стабилизацию или уменьшение опухоли у 90% пациентов. Отсутствие пенетрантности в головном мозге и неоптимальная специфичность для ALK означали, что резистентность в основном возникала в течение года, причем мозг был обычным местом прогрессирования.
Несмотря на ажиотаж по поводу терапевтического успеха кризотиниба, возникла необходимость в разработке новых лекарств с лучшей пенетрантностью в мозг, более высокой специфичностью и направленными на более широкий набор мутаций устойчивости. Таким образом, церитиниб от Novartis был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения НМРЛ. Он обеспечил хорошую проницаемость головного мозга и значительное преимущество в выживаемости без прогрессирования по сравнению с химиотерапией в первой линии, как продемонстрировано в исследовании ASCEND-4.
алектиниб компании Roche был одобрен FDA в декабре 2015 г. (ускоренно) для пациентов с прогрессированием на кризотинибе с полным одобрением в 2017 г. в качестве терапии первой линии для ALK-положительного НМРЛ. Как и церитиниб, он обеспечивал отличную проницаемость для мозга и высокую скорость ответа. Он продемонстрировал явное преимущество в отношении как химиотерапии первой линии, так и кризотиниба первой линии. Это основано на исследовании фазы 3 ALEX, сравнивающем его с кризотинибом.
Ariad's и бригатинибом Такеды (также ингибитором мутировавшего EGFR), последним ингибитором второго поколения и был одобрен в апреле 2017 года. FDA США для ALK-положительного НМРЛ. По эффективности он очень похож на алектиниб, но при этом активен против некоторых устойчивых мутаций, таких как обычная мутация G1202R, которая обеспечивает устойчивость к алектинибу.
лорлатиниб компании Pfizer было первым ингибитором третьего поколения и был одобрен в 2018 году FDA США для ALK-положительного НМРЛ после прогрессирования первого или второго ингибитор генерации. Его макроциклическая структура была разработана специально для борьбы с некоторыми из наиболее стойких мутаций устойчивости. Тем не менее, большинство опухолей в конечном итоге развивают устойчивость посредством различных механизмов, а именно мутаций соединений (две или три мутации одновременно) или активации альтернативных путей, таких как путь c-MET.
Дополнительные ингибиторы ALK, которые в настоящее время (или скоро будут) проходят клинические испытания, включают:
Снято с производства
Пока Ответ на ингибиторы ALK часто очень обнадеживает у пациентов с ALK + NSCLC и длится относительно долгое время, у большинства из них в конечном итоге развивается устойчивость либо через мутации в кармане связывания АТФ, либо через активацию альтернативных онкогенных путей. В настоящее время проводится много исследований для понимания способов адаптации рака и того, как обратить вспять или замедлить сопротивление.
Путь МЕК (сокращение от MAPK / ERK- Kinase), как было широко показано, имеет решающее значение для выживания опухолевых клеток, подвергнутых ингибированию ALK. На доклинических моделях было показано, что ингибирование этого пути усиливает ответ и задерживает появление резистентности. По состоянию на 2020 год проводятся три клинических испытания для проверки следующих комбинаций ингибиторов ALK с ингибиторами MEK : бригатиниб + биниметиниб, церитиниб + траметиниб и алектиниб + кобиметиниб. Результаты по последним двум ожидаются примерно в 2020-2021 годах.
Пути EGFR и HER2 обычно аномально активируются при большом количестве раковых заболеваний. Это было показано на доклинических моделях ALK + NSCLC, подвергнутых ингибированию ALK, как in vitro, так и in vivo. Удивительно, но клетки были чувствительны к ингибированию EGFR / HER2 только в процессе адаптации к ингибиторам ALK: как наивные клетки, так и полностью адаптированные клетки не показали измеримого ответа только на ингибирование EGFR / HER2. В настоящее время проведены серьезные доклинические исследования ингибиторов второго поколения в сочетании с афатинибом, эрлотинибом и лапатинибом. Во всех случаях ответы были усилены комбинацией по сравнению с монотерапией, но казались более выраженными для афатиниба и лапатиниба (двойные ингибиторы EGFR / HER2), чем для эрлотиниба (который ингибирует только EGFR).
В нескольких исследованиях изучается комбинация антитела против VEGF бевацизумаба с ингибиторами ALK, такими как алектиниб и бригатиниб. Бевацизумаб - это антиангиогенное антитело, которое нормализует сложные структуры кровеносных сосудов вокруг рака и предотвращает образование новых кровеносных сосудов, тем самым лишая опухоль голода и предотвращая ее распространение.
Использование лучевой терапии или хирургического вмешательства в дополнение к ингибитору ALK известно как локальная консолидирующая терапия, и по состоянию на 2020 год оно изучается в трех клинических испытаниях. Их цель - определить, задерживает ли это устойчивость к лекарствам по сравнению с монотерапией. Некоторые используют SBRT (стереотаксическая лучевая терапия тела), очень точная лучевая техника, способная обеспечить высокие дозы с минимальными побочными эффектами. Большинство испытаний LCT при NSCLC сосредоточены на олигометастатическом заболевании (до 3-5 очагов, в зависимости от определений), но предварительные результаты исследования BRIGHTSTAR показывают, что этот метод может быть безопасным и хорошо переносимым независимо от количества поражений.
NPM-ALK - это другой вариант / слияние ALK, которое вызывает анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL) и является мишенью других ингибиторов ALK.
