| FAAH |
|---|
|
| Идентификаторы |
|---|
| Псевдонимы | FAAH, амидгидролаза жирных кислот, FAAH-1, PSAB |
|---|
| Внешние идентификаторы | OMIM: 602935 MGI: 109609 HomoloGene: 68184 Генные карты: FAAH |
|---|
|
| Расположение гена (мышь) |
|---|
 | | Chr. | Хромосома 4 (мышь) |
|---|
   | | Полоса | 4 D1 | 4 53,08 см | Начало | 115,967,145 bp |
|---|
| Конец | 116,017,926 bp |
|---|
|
|
| Ортологи |
|---|
| Виды | Человек | Мышь |
|---|
| Entrez | | |
|---|
| Ensembl | | |
|---|
| UniProt | | |
|---|
| RefSeq (мРНК) | | |
|---|
| RefSeq (белок) | | |
|---|
| Местоположение (UCSC) | Chr 1: 46.39 - 46,41 Мб | Chr 4: 115,97 - 116,02 Мб |
|---|
| PubMed поиск | | |
|---|
| Викиданные |
|
гидролаза амида жирных кислот или FAAH (EC 3.5.1.99, олеамидгидролаза, анандамидамидогидролаза) является членом серингидролазы семейства ферментов. Впервые было показано, что он разрушает анандамид в 1993 году. У людей он кодируется геном FAAH.
Содержание
- 1 Функция
- 2 Ингибиторы и инактиваторы
- 2.1 Ингибирование и связывание
- 3 Анализы
- 4 Структуры
- 5 См. Также
- 6 Ссылки
- 7 Внешние ссылки
Функция
FAAH представляет собой интегральную мембрану гидролаза с одним N-концом трансмембранным доменом. In vitro FAAH обладает активностью эстеразы и амидазы. In vivo FAAH является основным катаболическим ферментом для класса биоактивных липидов, называемых амидами жирных кислот (FAA). Членами FAA являются:
- анандамид (N-арахидоноилэтаноламин), эндоканнабиноид
- 2-арахидоноилглицерин (2-AG), эндоканнабиноид.
- Другое N-ацилэтаноламины, такие как N-олеоилэтаноламин и N-пальмитоилэтаноламин
- Липид, вызывающий сон олеамид
- N-ацилтаурины, которые являются агонистами семейства кальциевых каналов переходного рецепторного потенциала (TRP).
Нокаут-мыши по FAAH демонстрируют сильно повышенные (>15-кратные) уровни N-ацилэтаноламинов и N-ацилтауринов в различные ткани. Из-за значительного повышения уровня анандамида, КО FAAH обладают анальгетическим фенотипом, демонстрируя снижение болевых ощущений в тесте с горячей пластиной, формалиновом тесте и тесте с подергиванием хвоста. Наконец, из-за своей нарушенной способности расщеплять анандамид, КО FAAH также проявляют сверхчувствительность к экзогенному анандамиду, агонисту каннабиноидных рецепторов (CB).
Благодаря способности FAAH регулировать ноцицепция, в настоящее время она рассматривается как привлекательная лекарственная мишень для лечения боли.
Шотландская женщина с ранее не зарегистрированной генетической мутацией (названной FAAH-OUT) в ее гене FAAH с повышенным содержанием анандамида В 2019 году сообщалось, что уровни невосприимчивы к тревоге, не способны испытывать страх и нечувствительны к боли. Частые ожоги и порезы, которые она получила из-за гипоалгезии, зажили быстрее, чем в среднем.
Мутация в FAAH изначально была предварительно связана со злоупотреблением наркотиками и зависимостью, но это не было подтверждено в последующих исследованиях.
Исследования на клетках и животных, а также генетические исследования на людях показали, что ингибирование FAAH может быть полезной стратегией для лечения тревожных расстройств.
Ингибиторов и инактиваторов
На основе гидролитического механизма амидгидролазы жирных кислот, было разработано большое количество необратимых и обратимых ингибиторов этого фермента.
Некоторые из наиболее важных соединений перечислены ниже;
- , пальмитилсульфонилфторид, один из первых ингибиторов FAAH, разработанный для использования in vitro, но слишком реактивный для исследований in vivo
- , производное флурбипрофена, двойной ингибитор FAAH / COX
- BIA 10-2474 (Bial-Portela Ca. SA, Portugal ) было связано с тяжелыми побочными эффектами ng 5 пациентов в испытании препарата в Ренне, Франция, и по крайней мере одна смерть в январе 2016 года. Многие другие фармацевтические компании ранее принимали другие ингибиторы FAAH в клинические испытания, не сообщая о таких побочных эффектах.
- JNJ-42165279 в клинических испытаниях против социальной тревожности и депрессии испытания были приостановлены в качестве меры предосторожности после серьезного нежелательного явления с BIA 10-2474
- LY-2183240
- каннабидиол
- MK-4409
- PF-3845
- PF -04457845 «чрезвычайно селективен» в отношении FAAH по сравнению с другими сериновыми гидролазами, но не прошел клинических испытаний против остеоартрита
- , хорошо переносится в клинических испытаниях, но недостаточно эффективен против депрессии, впоследствии испытан против боли при раке в качестве дополнительного лечения.
- , обратимый ингибитор FAAH
- URB597 (KDS-4103,), представляет собой необратимый инактиватор с механизмом на основе карбамата и в одном отчете фигурирует как несколько селективный, хотя он также инактивирует другие сериновые гидролазы (например,., карбоксилэстеразы) в периферических тканях.
- (Vernalis )
- (Vernalis ) в клинических испытаниях при невропатической боли после травмы позвоночника и спастичности, связанной с рассеянным склерозом. Структура не раскрыта, хотя Верналис владеет несколькими патентами в этой области.
Ингибирование и связывание
Структурные и конформационные свойства, которые способствуют ингибированию ферментов и связыванию субстрата, подразумевают расширенную связанную конформацию и роль присутствия, положения и стереохимия дельта цис двойной связи.
Анализы
Фермент обычно анализируют с использованием радиоактивно меченого анандамид субстрат, который образует свободный меченый этаноламин, хотя также описаны альтернативные методы ЖХ-МС.
Структуры
Первая кристаллическая структура FAAH был опубликован в 2002 году (PDB код 1MT5). Структуры FAAH с лекарственно-подобными лигандами были впервые описаны в 2008 году и включают нековалентные ингибиторные комплексы и ковалентные аддукты.
См. Также
Ссылки
Внешние ссылки
- жирные кислоты + амид + гидролаза в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
- Proteopedia FAAH запись - интерактивная структура (JMOL) ингибитора FAAH
