Войти
Хромосомы во время метилирования Биомаркеры старения : биомаркеры, которые могут прогнозировать функциональную способность в более позднем возрасте лучше, чем хронологический возраст. Другими словами, биомаркеры старения дадут истинный «биологический возраст», который может отличаться от хронологического возраста.
Подтвержденные биомаркеры старения позволят тестировать вмешательства для увеличения продолжительности жизни, поскольку изменения биомаркеров будут наблюдаться на протяжении всей жизни организма. Хотя максимальная продолжительность жизни могла бы быть средством проверки биомаркеров старения, это не было бы практическим средством для долгоживущих видов, таких как люди, потому что лонгитюдные исследования потребовали бы слишком много времени. В идеале биомаркеры старения должны анализировать биологический процесс старения, а не предрасположенность к заболеванию, должны вызывать минимальное количество травм для анализа в организме и должны воспроизводиться в течение короткого интервала времени по сравнению с продолжительность жизни организма. Совокупность данных биомаркеров для организма можно назвать его «аготипом».
Хотя поседение волос увеличивается с возрастом, поседение волос нельзя назвать биомаркером старения. Точно так же морщины на коже и другие общие изменения, наблюдаемые при старении, не являются лучшими индикаторами будущей функциональности, чем хронологический возраст. Биогеронтологи продолжают попытки найти и подтвердить биомаркеры старения, но пока успехи ограничены. Уровни CD4 и CD8 Т-клеток памяти и наивных Т-клеток были использованы для получения хороших прогнозов ожидаемой продолжительности жизни мышей среднего возраста.
Достижения в анализ больших данных позволил разработать новые типы «часов старения». Эпигенетические часы являются многообещающим биомаркером старения и могут точно предсказать хронологический возраст человека. Базовая биохимия крови и подсчет клеток также могут использоваться для точного прогнозирования хронологического возраста. Дальнейшие исследования больших наборов данных по популяциям Южной Кореи, Канады и Восточной Европы продемонстрировали, что биомаркеры старения могут быть специфичными для каждой популяции и предсказывать смертность. Также возможно предсказать хронологический возраст человека с помощью.
Недавнее внедрение маломощных и компактных датчиков на основе микроэлектромеханических систем (MEMS ) привело к новому поколение носимых и доступных устройств, обеспечивающих беспрецедентные возможности для сбора и хранения в облаке персональных цифровых записей о деятельности. Следовательно, современные методы глубокого машинного обучения могут быть использованы для создания подтверждающего концепцию цифрового биомаркера возраста в форме предиктора смертности от всех причин на основе достаточно большого набора данных о физической активности человека в течение одной недели. потоки, дополненные обширными клиническими данными (включая регистр смертей, как это предусмотрено, например, в исследовании NHANES ).
Новый эпигенетический знак, обнаруженный в исследованиях стареющих клеток, - это потеря гистонов. Большинство данных показывает, что потеря гистонов связана с делением клеток. При старении и делении дрожжей MNase-seq (секвенирование микрококковой нуклеазы) показало потерю нуклеосом примерно на 50%. Правильная дозировка гистонов важна для дрожжей, как показывает увеличенная продолжительность жизни, наблюдаемая у штаммов, которые сверхэкспрессируют гистоны. Следствием потери гистонов в дрожжах является усиление транскрипции. В более молодых клетках гены, которые больше всего индуцируются с возрастом, имеют специфические структуры хроматина, такие как нечеткое ядерное расположение, отсутствие нуклеомной обедненной области (NDR) на промоторе, слабая фазировка хроматина, более высокая частота элементов ТАТА и более высокая занятость репрессивных факторов хроматина. В более старых клетках, однако, более распространена потеря нуклеосом тех же генов на промоторе, что приводит к более высокой транскрипции этих генов.
Это явление наблюдается не только у дрожжей, но также наблюдается у стареющих червей, при старении диплоидных первичных фибробластов человека и в стареющих клетках человека. Было замечено, что в первичных фибробластах человека снижение синтеза новых гистонов является следствием укорочения теломер, которые активируют ответ на повреждение ДНК. Потеря стержневых гистонов может быть общим эпигенетическим признаком старения у многих организмов.
Помимо основных гистонов, H2A, H2B, H3 и H4, существуют другие версии гистоновых белков, которые могут существенно различаться по своей последовательности и важны для регуляции динамики хроматина. Гистон H3.3 представляет собой вариант гистона H3, который включается в геном независимо от репликации. Это основная форма гистона H3, обнаруженная в хроматине стареющих клеток человека, и кажется, что избыток H3.3 может управлять старением.
Существует несколько вариантов гистона 2, один из которых наиболее заметно влияет на старение. macroH2A. Обычно предполагалось, что функцией macroH2A является подавление транскрипции; совсем недавно было высказано предположение, что macroH2A играет важную роль в репрессии транскрипции в ассоциированных со старением гетерохроматиновых очагах (SAHF). Хроматин, содержащий macroH2A, невосприимчив к АТФ-зависимым ремоделирующим белкам и к связыванию факторов транскрипции.
Повышенное ацетилирование гистонов способствует захвату хроматина более эухроматическое состояние по мере старения организма, подобное усилению транскрипции, наблюдаемому из-за потери гистонов. Также наблюдается снижение уровней H3K56ac при старении и повышение уровней H4K16ac. Повышенное содержание H4K16ac в старых дрожжевых клетках связано со снижением уровней HDAC Sir2, что может увеличить продолжительность жизни при сверхэкспрессии.
Метилирование гистонов было связано с регуляцией продолжительности жизни в многие организмы, в частности H3K4me3, активирующая метка и H4K27me3, репрессирующая метка. У C. elegans потеря любого из трех белков Trithorax, которые катализируют триметилирование H3K4, таких как WDR-5 и метилтрансферазы SET-2 и ASH-2, снижает уровни H3K4me3 и увеличивает продолжительность жизни. Потеря фермента, деметилирующего H3K4me3, RB-2, увеличивает уровни H3K4me3 у C. elegans и сокращает продолжительность их жизни. В макаке-резус головном мозге префронтальной коре, H3K4me2 увеличивается на промоторах и энхансерах во время постнатального развития и старение. Это увеличение отражает прогрессивно более активные и транскрипционные доступные (или открытые) структуры хроматина, которые часто связаны с стрессовыми реакциями, такими как повреждение ДНК ответ. Эти изменения могут формировать эпигенетическую память о стрессах и повреждениях, испытываемых организмом по мере его развития и старения.
UTX-1, H3K27me3 деметилаза, играет важную роль. роль в старении C.elegans: повышенная экспрессия utx-1 коррелирует с уменьшением H3K27me3 и сокращением продолжительности жизни. Нокдауны Utx-1 показали увеличение продолжительности жизни. Изменения уровней H3K27me3 также влияют на стареющие клетки у дрозофилы и человека.
Метилирование ДНК представляет собой обычную модификацию в клетках млекопитающих. Основание цитозина метилировано и становится 5-метилцитозином, чаще всего в контексте CpG. Гиперметилирование CpG-островков связано с репрессией транскрипции, а гипометилирование этих сайтов связано с активацией транскрипции. Многие исследования показали, что во время старения происходит потеря метилирования ДНК у многих видов, таких как крысы, мыши, коровы, хомяки и люди. Также было показано, что DNMT1 и DNMT3a уменьшаются с возрастом, а DNMT3b возрастают.
Гипометилирование ДНК может снизить стабильность генома, вызвать реактивация мобильных элементов и потеря импринтинга, все из которых могут способствовать прогрессированию рака и патогенезу.
Недавние данные свидетельствуют о том, что повышенная частота стареющих CD8 + Т-клеток в периферической крови связана с развитием гипергликемии из преддиабетического состояния, указывающего на то, что старение играет роль в метаболическом старении. Старые Cd8 + Т-клетки могут быть использованы в качестве биомаркера, чтобы сигнализировать о переходе от преддиабета к явной гипергликемии.
Недавно Хашимото и его коллеги профилировали тысячи циркулирующих иммунных клеток от сверхстолетних людей с одноклеточным разрешением. Они выявили уникальное увеличение цитотоксических CD4 Т-лимфоцитов у этих долгожителей. Как правило, Т-клетки CD4 выполняют вспомогательные, но не цитотоксические, функции в физиологических условиях, однако эти сверхстолетние люди, подвергнутые профилированию отдельных клеток своих Т-клеточных рецепторов, выявили скопления цитотоксических Т-клеток CD4 посредством клональной экспансии. Превращение вспомогательных Т-лимфоцитов CD4 в цитотоксические может быть адаптацией к поздней стадии старения, помогая бороться с инфекциями и потенциально улучшая надзор за опухолью.
Основные механизмы, идентифицированные как потенциальные биомаркеры старения, - это метилирование ДНК, потеря гистонов и модификация гистонов. Биомаркеры старения используются повсеместно, и определение физического параметра биологического старения позволит людям определить наш истинный возраст, смертность и заболеваемость. Изменение физического биомаркера должно быть пропорционально изменению возраста вида. Таким образом, после установления биомаркера старения люди смогут погрузиться в исследования по увеличению продолжительности жизни и поиску сроков возникновения потенциальных генетических заболеваний.
Одно из применений этого открытия позволило бы определить биологический возраст человека. Метилирование ДНК использует структуру ДНК на разных этапах жизни для определения возраста. Метилирование ДНК - это метилирование цистеина в области CG или Cpg. Гиперметилирование этой области связано со снижением транскрипционной активности и наоборот - с гипометилированием. Другими словами, чем более «плотно» удерживается участок ДНК, тем более стабильным и «моложе» вид. Глядя на свойства метилирования ДНК в тканях, было обнаружено, что для эмбриональных тканей он почти равен нулю, его можно использовать для определения ускорения старения, и результаты могут быть воспроизведены в тканях шимпанзе.
