Войти
H4K16ac представляет собой эпигенетическую модификацию упаковывающего белка ДНК гистон H4. Это метка, указывающая на ацетилирование по 16-му остатку лизина белка гистона H4.
H4K16ac необычен тем, что он обладает как активацией транскрипции, так и активностью репрессии.
Потеря H4K20me3 вместе с уменьшением H4K16ac является сильным признаком рака.
Ацетилирование лизина Белки обычно ацетилируются по остаткам лизина, и в этой реакции используется ацетил -кофермент A в качестве донора ацетильной группы. В ацетилировании и деацетилировании гистонов гистоновые белки ацетилируются и деацетилируются по остаткам лизина в N-концевом хвосте как часть регуляции гена. Обычно эти реакции катализируются ферментами с активностью гистонацетилтрансферазы (HAT) или гистондеацетилазы (HDAC), хотя HAT и HDAC могут изменять статус ацетилирования также негистоновые белки.
Регулирование факторов транскрипции, эффекторных белков, молекулярных шаперонов и белков цитоскелета путем ацетилирования и деацетилирования является важным посттрансляционным регуляторным механизмом. аналогично фосфорилированию и дефосфорилированию под действием киназ и фосфатаз. Не только состояние ацетилирования белка может изменять его активность, но и недавно было высказано предположение, что эта посттрансляционная модификация может также пересекаться с фосфорилированием, метилированием, убиквитинирование, сумоилирование и другие для динамического контроля клеточной передачи сигналов.
В области эпигенетики, ацетилирование гистонов (и деацетилирование ), как было показано, являются важными механизмами регуляции транскрипции генов. Гистоны, однако, не единственные белки, регулируемые посттрансляционным ацетилированием.
H4K16ac указывает на ацетилирование лизина 16 на субъединице белка гистона H4:
| Аббр. | Значение |
| H4 | семейство гистонов H4 |
| K | стандартное сокращение для лизина |
| 16 | положение аминокислотного остатка. (считая от N- конец) |
| ас | ацетильная группа |
Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны. Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как хроматин. Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома : она состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и примерно 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (С) конец этих гистонов способствует взаимодействию гистонов с гистонами, а также взаимодействиям гистонов с ДНК. Амино (N) -концевые заряженные хвосты являются участком посттрансляционных модификаций, таких как тот, который замечен в H3K36me3.
Посттрансляционная модификация хвостов гистонов любым гистоном модифицирующие комплексы или комплексы ремоделирования хроматина интерпретируются клеткой и приводят к сложному комбинаторному транскрипционному выходу. Считается, что код гистонов диктует экспрессию генов путем сложного взаимодействия между гистонами в конкретной области. Текущее понимание и интерпретация гистонов основано на двух крупномасштабных проектах: ENCODE и «Эпигеномная дорожная карта». Целью эпигеномного исследования было изучение эпигенетических изменений по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков и / или модификаций гистонов вместе. Состояние хроматина исследовали в клетках дрозофилы, изучая место связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирования выявило участки в геноме, характеризующиеся разной полосой. Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на релевантности модификации гистонов. Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов.
Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, которые не имеют определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию клеточно-специфических генов.
Во-вторых, он может блокировать функцию ремоделеров хроматина. В-третьих, нейтрализует положительный заряд лизинов. Ацетилирование гистона H4 по лизину 16 (H4K16Ac) особенно важно для структуры и функции хроматина у различных эукариот и катализируется специфическими гистоноволизин ацетилтрансферазами (HAT). H4K16 особенно интересен, потому что это единственный ацетилируемый сайт N-концевого хвоста H4, и он может влиять на формирование компактной структуры хроматина более высокого порядка. Гипоацетилирование H4K16, по-видимому, вызывает отсроченное привлечение белков репарации ДНК к участкам повреждения ДНК в мышиной модели преждевременного старения, такой как синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда. H4K16Ac также играет роль в активации транскрипции и поддержании эухроматина.
H4K16ac является странным, поскольку он связан как с активацией транскрипции, так и с репрессией. бромодомен TIP5, часть NoRC, связывается с H4K16ac, и затем комплекс NoRC заглушает рДНК с HAT и DNMT.
Также наблюдается снижение уровней H3K56ac при старении и повышении уровня H4K16ac. Повышенное содержание H4K16ac в старых дрожжевых клетках связано со снижением уровней HDAC Sir2, что может увеличить продолжительность жизни при чрезмерной экспрессии.
Потеря репрессивная метка H4K20me3 определяет рак вместе с уменьшением активирующей метки H4K16ac. Неясно, как потеря репрессивной и активирующей меток является индикатором рака. Неясно, как именно, но это уменьшение происходит в повторяющихся последовательностях вместе с общим сниженным метилированием ДНК.
Ацетилирование гистоновых меток может быть обнаружено различными способами:
1. Иммунопреципитация хроматина Секвенирование (ChIP-секвенирование ) измеряет количество обогащенной ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитации. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белком, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области.
2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq ) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используется фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности.
3. Анализ для секвенирования хроматина, доступного для транспозаз (ATAC-seq ), используется для поиска участков, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Он использует гиперактивный транспозон Tn5, чтобы выделить локализацию нуклеосом.
