Войти
| Прогерия | |
|---|---|
| Другие названия | Синдром прогерии Хатчинсона – Гилфорда ( HGPS), синдром прогерии, синдром Иосифа |
 | |
| Молодая девушка с прогерией (слева). Ядро здоровой клетки (справа вверху) и ядро прогерической клетки (справа, внизу). | |
| Произношение | |
| Специальность | Медицинская генетика |
| Симптомы | Задержка роста, низкий рост, маленькое лицо, выпадение волос |
| Осложнения | Сердечная болезнь, инсульт, вывих бедра |
| Обычное начало | 9–24 месяца |
| Причины | Генетические |
| Диагностический метод | На основании симптомов, генетических тестов |
| Дифференциальный диагноз | Синдром Халлерманна – Штрейффа, Синдром Готтрона, Синдром Видемана – Раутенштрауха |
| Лечение | В основном симптоматическое |
| Лекарство | Лонафарниб |
| Прогноз | Средний возраст смерти 13 лет |
| Частота | Редко: 1 из 18 миллионов |
Прогерия - чрезвычайно редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание в котором симптомы, напоминающие аспекты старения, проявляются в очень раннем возрасте. Прогерия - один из нескольких прогероидных синдромов. Те, кто родился с прогерией, обычно доживают до возраста от подросткового возраста до двадцати лет. Это генетическое заболевание, которое возникает как новая мутация и редко передается по наследству, поскольку носители обычно не доживают до воспроизводства детей. Хотя термин прогерия применяется, строго говоря, ко всем заболеваниям, характеризующимся симптомами преждевременного старения, он часто используется конкретно в отношении синдрома прогерии Хатчинсона – Гилфорда (HGPS).
Тяжелые сердечно-сосудистые осложнения обычно развиваются в период полового созревания и приводят к смерти.
У детей с прогерией первые симптомы обычно появляются в течение первых нескольких месяцев жизни. Самые ранние симптомы могут включать неспособность к развитию и локализованное склеродермию -подобное состояние кожи. По мере того как ребенок перерастает младенческий возраст, дополнительные состояния проявляются обычно в возрасте 18–24 месяцев. Ограниченный рост, полное облысение (выпадение волос) и характерный внешний вид (маленькое лицо с неглубокой утопленной челюстью и защемленный нос) - все это характеристики прогерии. Признаки и симптомы этого прогрессирующего заболевания, как правило, становятся более выраженными с возрастом ребенка. Позже это состояние вызывает морщинистую кожу, почечную недостаточность, потерю зрения, атеросклероз и другие сердечно-сосудистые проблемы. Распространена склеродермия, уплотнение и стягивание кожи туловища и конечностей. У людей с этим заболеванием обычно маленькие, хрупкие тела, как у пожилых людей. Голова обычно большая по отношению к телу, с узким морщинистым лицом и клювым носом. Заметны выступающие вены на коже черепа (еще более очевидные из-за алопеции), а также выступающие глаза. Опорно-двигательная дегенерация приводит к потере жира и мышц, ригидность суставов, тазобедренные дислокации, и других симптомы, как правило, отсутствующих в не пожилом населении. Люди обычно сохраняют типичное умственное и моторное развитие.
Ультраструктурный анализ ядерной оболочки фибробластов у субъекта с HGPS. На просвечивающем электронном микроскопическом изображении с малым увеличением ядра PT001 пассажа 10 было обнаружено несколько грыж (а). Два изображения с большим увеличением одного и того же ядра на участках пузырьков (b и c) показали близкое расположение хроматина к ядерной оболочке. В a, b и c ядро находится слева. Масштабные полосы соответствуют 2 мкм на панели a и 500 нм на панелях b и c. Прогерия вызывается мутациями, которые ослабляют структуру ядра клетки, что затрудняет нормальное деление клеток. Метка гистона H4K20me3 участвует в синдроме Хатчинсона-Гилфорда Прогерия, вызванном мутациями de novo, которые возникают в гене, кодирующем ламин A. Ламин А сделан, но не обрабатывается должным образом. Этот плохой процессинг создает аномальную морфологию ядра и дезорганизацию гетерохроматина. У пациентов также отсутствует надлежащая репарация ДНК, и у них также наблюдается повышенная геномная нестабильность.
В нормальных условиях ген LMNA кодирует структурный белок, называемый преламином A, который подвергается серии стадий обработки перед достижением его окончательной формы, называемой ламином A. Преламин A содержит «CAAX», где C представляет собой цистеин, алифатическую аминокислоту, а X - любую аминокислоту. Этот мотив на карбоксильных концах белков запускает три последовательные ферментативные модификации. Во-первых, протеин фарнезилтрансфераза катализирует присоединение фарнезильной части к цистеину. Во-вторых, эндопротеаза, которая распознает фарнезилированный белок, катализирует разрыв пептидной связи между цистеином и -aaX. На третьей стадии изопренилцистеинкарбоксилметилтрансфераза катализирует метилирование фарнезилцистеина на конце карбоксильной группы. фарнезилированный и метилированный белок транспортируется через ядерную пору во внутреннюю часть ядра. Попадая в ядро, белок расщепляется с помощью протеазы, называемой цинк-металлопептидазой STE24 (ZMPSTE24 ), которая удаляет последние 15 аминокислот, включая фарнезилированные цистеин. После расщепления протеазой преламин А обозначают как ламин A. В большинстве клеток млекопитающих ламин A вместе с ламином B1, ламином B2 и ламином C составляет ядерную пластинку, которая обеспечивает структурную поддержку ядра. До конца 20 века исследования прогерии давали очень мало информации о синдроме. В 2003 году было обнаружено, что причиной прогерии является точечная мутация в положении 1824 гена LMNA, который заменяет цитозин тимином. Эта мутация создает скрытый сайт сплайсинга 5 ' внутри экзона 11, что приводит к более короткому, чем нормальный транскрипт мРНК. Когда эта более короткая мРНК транслируется в белок, она продуцирует аномальный вариант белка преламина А, называемый прогерином. Фарнезильная группа прогерина не может быть удалена, потому что у прогерина отсутствует сайт расщепления ZMPSTE24, поэтому аномальный белок постоянно прикреплен к ободу ядра. Одним из результатов является то, что ядерная пластинка не обеспечивает ядерной оболочки достаточной структурной поддержки, что приводит к тому, что она принимает ненормальную форму. Поскольку поддержка, которую обычно обеспечивает ядерная пластинка, необходима для организации хроматина во время митоза, ослабление ядерной пластинки ограничивает способность клетки делиться. Однако недостаточное деление клеток вряд ли будет основным дефектом, приводящим к прогерии, особенно потому, что дети нормально развиваются без каких-либо признаков болезни примерно до одного года. Варианты фарнезилированного преламина А также приводят к дефектной репарации ДНК, что может играть роль в развитии прогерии. Экспрессия прогерина также приводит к дефектам в установлении полярности фибробластных клеток, что также наблюдается при физиологическом старении.
На сегодняшний день известно более 1400 SNP в гене LMNA. Они могут проявляться в виде изменений в мРНК, сплайсинге или аминокислотной последовательности белка (например, Arg471Cys, Arg482Gln, Arg527Leu, Arg527Cys, Ala529Val).
Прогерин также может играть роль в нормальном старении человека, поскольку его выработка активируется в типичных стареющих клетках.
В отличие от других "болезни ускоренного старения "(например, синдром Вернера, синдром Кокейна или пигментная ксеродермия ), прогерия не может быть напрямую вызвана дефектом Ремонт ДНК. Каждое из этих заболеваний вызывает изменения в нескольких конкретных аспектах старения, но никогда не во всех аспектах одновременно, поэтому их часто называют «сегментарной прогерией».
Диагноз подозревается по признакам и симптомы, такие как изменения кожи, аномальный рост и выпадение волос. Эти симптомы обычно начинают проявляться к годовалому возрасту. Генетический тест на мутации LMNA может подтвердить диагноз прогерии. До появления генетических тестов ошибочный диагноз был обычным явлением.
Эффективное лечение еще не доказано. Большинство вариантов лечения направлены на уменьшение осложнений (таких как сердечно-сосудистые заболевания ) с помощью операции коронарного шунтирования и низких доз аспирина.
лечения гормоном роста. попытался. Морфолин также пытались использовать на мышах и культурах клеток с целью снижения продукции прогерина. Были использованы антисмысловые морфолиноолигонуклеотиды, специфически направленные против мутированного соединения экзон 11-экзон 12 в мутированных пре-мРНК.
Потенциальные терапевтические мишени для ингибирования фарнезилирования прогерина Тип противоракового препарата, ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI), но их использование в основном ограничено моделями животных. Клиническое испытание фазы II с использованием FTI лонафарниба началось в мае 2007 года. В исследованиях клеток другое противораковое лекарство, рапамицин, вызывало удаление прогерина из ядерную мембрану посредством аутофагии. Доказано, что правастатин и золедронат являются эффективными лекарствами, когда речь идет о блокировании продукции фарнезильных групп.
Ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) - это препараты, которые ингибируют активность фермента, необходимая для установления связи между белками прогерина и фарнезильными группами. Эта связь порождает постоянное прикрепление прогерина к ядерному краю. При прогерии повреждение клеток может происходить из-за того, что происходит прикрепление, а ядро находится в ненормальном состоянии. Лонафарниб является FTI, что означает, что он может избежать этой связи, поэтому прогерин не может оставаться прикрепленным к краю ядра, и теперь он имеет более нормальное состояние.
Исследования сиролимуса, mTOR Inhibitor, демонстрируют, что он может минимизировать фенотипические эффекты фибробластов прогерии. Другими наблюдаемыми последствиями его использования являются: отмена, деградация прогерина в пораженных клетках и уменьшение образования нерастворимых агрегатов прогерина. Эти результаты наблюдались только in vitro и не являются результатами каких-либо клинических испытаний, хотя считается, что лечение может принести пользу пациентам с HGPS.
Заявка на получение исследуемого нового лекарственного средства (IND) для доставки Ионафарниб был принят, но еще не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Следовательно, его можно использовать только в определенных клинических испытаниях. До тех пор, пока лечение с помощью FTI не будет тщательно протестировано на детях с прогерией в клинических испытаниях, его влияние на людей неизвестно, хотя его влияние на мышей кажется положительным. Клинические испытания 2012 года показали, что он улучшает набор веса и другие симптомы прогерии. Дальнейшее клиническое испытание в 2018 году указывает на значительно более низкие уровни смертности - лечение одним лонафарнибом по сравнению с отсутствием лечения (3,7% против 33,3%) ~ при среднем периоде наблюдения после испытания 2,2 года.
Поскольку лекарств не существует, немногие люди с прогерией достигли возраста 13 лет. По крайней мере, 90 процентов пациентов умирают от осложнений атеросклероза, таких как сердечный приступ или инсульт.
Психическое развитие не страдает; на самом деле интеллект обычно бывает от среднего до выше среднего. Что касается особенностей старения, которые, по-видимому, проявляются прогерией, развитие симптомов сопоставимо со старением в восемь-десять раз быстрее, чем обычно. Что касается особенностей старения, которые не проявляются при прогерии, пациенты не проявляют предрасположенности к нейродегенерации или раку. У них также не развиваются состояния, которые обычно связаны со старением, такие как катаракта (вызванная воздействием ультрафиолета) и остеоартрит.
. Несмотря на то, что не может быть никаких успешных методов лечения самой прогерии, существуют лечение проблем, которые оно вызывает, таких как артрит, респираторные и сердечно-сосудистые проблемы. Люди, страдающие прогерией, имеют нормальное репродуктивное развитие, и известны случаи, когда женщины с прогерией рожали здоровое потомство.
Исследование, проведенное в Нидерландах, показало, что заболеваемость составляет 1 случай из 20 миллионов рождений. По данным исследовательского фонда Progeria Research Foundation, в настоящее время в мире известно около 161 случая. С 1886 года в истории болезни зарегистрированы сотни случаев. Однако Исследовательский фонд Прогерии полагает, что во всем мире может быть до 150 недиагностированных случаев.
Классический синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда обычно вызвано спорадической мутацией, происходящей на ранних стадиях развития эмбриона. Он почти никогда не передается от пораженного родителя к ребенку, поскольку пораженные дети редко живут достаточно долго, чтобы иметь детей.
Было только два случая, когда было известно, что здоровый человек несет мутацию LMNA, которая вызывает прогерия. Эти носители были идентифицированы, потому что они передали его своим детям. В одной семье из Индии пятеро детей с прогерией, но не классическим типом HGPS. Об этой семье в 2005 году сняли документальный фильм Bodyshock под названием «80-летние дети». В семье Вандевертов из Бельгии двое детей, Мишель и Эмбер, с классическим HGPS.
Впервые Прогерия была описана в 1886 году Джонатаном Хатчинсоном. Он также был независимо описан в 1897 г. Гастингсом Гилфордом. Состояние позже было названо синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Ученые заинтересованы в прогерии отчасти потому, что она может дать подсказки о нормальном процессе старения.
Слово прогерия происходит от греческого слова «про» (πρό ), что означает «раньше» или «преждевременный», и «gēras» (γῆρας ), что означает «старость».
В 1987 году пятнадцатилетний Микки Хейс, страдавший прогерией, появился вместе с Джеком Эламом в документальном фильме «Я не урод». Элам и Хейс впервые встретились во время съемок в 1986 году фильма Встреча с Авророй, в котором Хейс играл инопланетянина. Дружба, которая развивалась, продлилась до тех пор, пока Хейс не умер в 1992 году в возрасте 20 лет. Элам сказал: «Вы знаете, я встречал много людей, но я никогда не встречал никого, кто был бы рядом со мной, как Микки».
Книга Гарольда Кушнера 1978 года Когда плохие вещи случаются с хорошими людьми, в которой исследуется Бог и проблема зла, была написана в ответ на смерть его 14-летнего сына из-за прогерия.
, 29-летняя жертва прогерии, которая, как полагают, была самым старым человеком, пережившим болезнь преждевременного старения, умерла в воскресенье, 26 мая 1985 года. Кейси, независимый художник, поступил в Йельский университет -Больница Нью-Хейвен в субботу вечером 25 мая из-за респираторных заболеваний, которые привели к ее смерти.
Сэм Бернс, американский активист, который был героем документального фильма HBO Жизнь согласно Сэму. Бернс также выступил с докладом на TEDx под названием «Моя философия для счастливой жизни» 13 декабря 2013 года.
Хейли Окинс была английской пациенткой с прогерией, которая распространяла информацию об этом заболевании.
Возможно, одно из самых ранних влияний прогерии на массовую культуру произошло в рассказе 1922 года «Загадочная история Бенджамина Баттона » Ф. Скотт Фицджеральд (позже адаптированный в художественный фильм в 2008 году). Главный герой, Бенджамин Баттон, родился 70-летним мужчиной и стал старше; было высказано предположение, что это было вдохновлено прогерией. Чарльз Диккенс, возможно, также описал случай прогерии в семье Смоллвидов из Холодного дома, особенно у дедушки и его внуков, Джуди и брат-близнец Барт. Персонаж, который явно описан как страдающий прогерией, также является одним из главных героев в научно-фантастической тетралогии Тэда Уильямса Otherland.
Это состояние также было показано в нескольких фильмах. В фильме 1983 года Голод прогерия была в центре внимания героини Сьюзан Сарандон, доктора Сары Робертс. В фильме 1984 года Три желания Билли Гриера в главной роли Ральф Маччио в роли подростка, который пытается исполнить свои желания, прежде чем он умрет от болезни. В фильме 1996 года Джек речь идет об одноименном персонаже (Робин Уильямс ), у которого есть генетическое заболевание, подобное прогерии, и трудности, с которыми он сталкивается при интеграции в общество.
Было сделано несколько открытий, которые привели к большему пониманию и, возможно, в конечном итоге к лечению этого заболевания.
В отчете Nature 2003 года говорилось, что прогерия может быть de novo доминирующая черта. Он развивается во время деления клеток во вновь зачатой зиготе или в гаметах одного из родителей. Это вызвано мутациями в LMNA (ламин A белок ) ген на хромосоме 1 ; Мутированная форма ламина А широко известна как прогерин. Один из авторов, Лесли Гордон, был врачом, который ничего не знал о прогерии, пока ее сыну Сэму не был поставлен диагноз в 22 месяца. Гордон и ее муж, педиатр Скотт Бернс, основали Исследовательский фонд Прогерии.
Ламин А является основным компонентом белкового каркаса на внутреннем крае ядро , называемое ядерной пластиной, которое помогает организовать ядерные процессы, такие как РНК и синтез ДНК.
Преламин А содержит блок CAAX на С-конце белка (где C представляет собой цистеин, а A представляет собой любые алифатические аминокислоты ). Это гарантирует, что цистеин фарнезилирован, и позволяет преламину A связывать мембраны, особенно ядерную мембрану. После того, как преламин А был локализован на ядерной мембране клетки, С-концевые аминокислоты, включая фарнезилированный цистеин, отщепляются специфической протеазой. Полученный в результате белок, теперь ламин A, больше не связан с мембраной и выполняет функции внутри ядра.
В HGPS сайт узнавания, который требуется ферменту для расщепления преламина A до ламина A, мутирован. Ламин A не может быть продуцирован, а преламин A накапливается на ядерной мембране, вызывая характерное ядерное пузырение. Это приводит к появлению симптомов прогерии, хотя связь между деформированным ядром и симптомами неизвестна.
Исследование, в котором сравнивали клетки пациента HGPS с клетками кожи здоровых людей молодого и пожилого возраста, обнаружило аналогичные дефекты в HGPS и клетках пожилого возраста, включая подавление определенных ядерных белков, повышенное ДНК повреждение и деметилирование гистона, приводящее к уменьшению гетерохроматина. Нематоды в течение своей жизни демонстрируют прогрессирующий ламин. изменения, сопоставимые с HGPS, во всех клетках, кроме нейронов и гамет. Эти исследования предполагают, что дефекты ламина А связаны с нормальным старением.
Фотографии конфокальной микроскопии нисходящей аорты двух 15-месячных мышей с прогерией, одна необработанная (слева), а другая обработанная препарат типифарниб (справа) 
Необработанные клетки детей с генетическим заболеванием прогерией (слева) по сравнению с аналогичными клетками, обработанными FTI Мышиная модель прогерии существует, хотя у мышей, LMNA преламин A не мутирован. Вместо этого ZMPSTE24, специфическая протеаза, которая требуется для удаления С-конца преламина А, отсутствует. Оба случая приводят к накоплению фарнезилированного преламина А на ядерной мембране и к характерному ядерному блеббированию LMNA. Фонг и др. использовать ингибитор фарнезилтрансферазы (FTI) в этой мышиной модели для ингибирования фарнезилирования протеина преламина А. Обработанные мыши имели большую силу захвата и меньшую вероятность перелома ребра и могут жить дольше, чем без лечения мышей.
Этот метод напрямую не «лечит» первопричину прогерии. Этот метод в первую очередь предотвращает попадание преламина А в ядро, так что преламин А не может накапливаться на ядерной мембране, но в равной степени нет образования нормального ламина А в ядре. Ламин А не нужен для жизни; мыши, у которых ген Lmna нокаутирован, не проявляют никаких эмбриологических симптомов (у них постнатально развивается мышечная дистрофия Эмери-Дрейфуса ). Это означает, что причиной заболевания является накопление преламина А в неправильном месте, а не потеря нормальной функции ламина А.
Была выдвинута гипотеза, что отчасти причина того, что лечение FTI, таким как алендронат, неэффективно, связана с пренилированием геранилгеранилтрансферазой. Поскольку статины ингибируют геранилгеранилтрансферазу, была испытана комбинация FTI и статинов, которая заметно улучшила «похожие на старение фенотипы мышей с дефицитом металлопротеиназы Zmpste24, включая задержку роста, потерю веса, липодистрофию, выпадение волос. и дефекты костей ».
Ремонт двунитевых разрывов ДНК может происходить с помощью одного из двух процессов: негомологичное соединение концов (NHEJ) или гомологичная рекомбинация (HR). Ламины A-типа способствуют генетической стабильности, поддерживая уровни белков, которые играют ключевую роль в NHEJ и HR. Клетки мыши, дефицитные по созреванию преламина А, демонстрируют повышенное повреждение ДНК и хромосомные аберрации и обладают повышенной чувствительностью к агентам, повреждающим ДНК. При прогерии неспособность адекватно восстанавливать повреждения ДНК из-за дефектного ламина А-типа может вызывать аспекты преждевременного старения (см. Также теорию старения повреждений ДНК ).
Образцы фибробластов от детей с синдромом прогерии Хатчинсона – Гилфорда демонстрируют ускоренные эффекты эпигенетического старения в соответствии с эпигенетическими часами для образцов кожи и крови.
| Классификация | D |
|---|---|
| Внешние ресурсы |
 | На Викискладе есть средства массовой информации, относящиеся к Прогерии. |
