Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Подробная информация для потребителей Micromedex |
| Код ATC | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 24-38% |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEMBL |
|
| NIAID ChemDB | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| ECHA InfoCard | 100.024.449 168>Химические и физические данные |
| Формула | C10H13N5O4 |
| Молярная масса | 267,245 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
SMILES
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Видарабин или 9-β-D-арабинофуранозиладенин (ара-A) - это противовирусный препарат, который является активным против вирусов простого герпеса и ветряной оспы.
В 1950-х годах два нуклеозида были выделены в Карибском бассейне. губка Tethya crypta : спонготимидин и спонгуридин; который содержал D-арабинозу, а не D-рибозу. Эти соединения привели к синтезу нового поколения, аналога нуклеозида с модифицированным сахаром видарабина и родственного соединения цитарабина. В 2004 году это были единственные морские соединения, имеющие отношение к клинической практике.
Впервые препарат был синтезирован в 1960 году в лаборатории Стэнфордского исследовательского института (ныне SRI International).
Препарат изначально задумывался как противораковое средство. Противовирусная активность видарабина была впервые описана M. Privat de Garilhe и J. De Rudder в 1964 году. Это был первый аналог нуклеозида противовирусный, который вводился системно, и был первым агентом, имеющим лицензию для лечение систематической инфекции вируса герпеса у людей. Клиническая эффективность видарабина была впервые продемонстрирована в Университете Алабамы в Бирмингеме, где в 1976 году была впервые продемонстрирована клиническая эффективность видарабина, и видарабин был использован для лечения многих вирусных заболеваний.
Видарабин является аналогом. аденозина с заменой D-рибозы на D-арабинозу. Как видно из рисунка 1.1, это стереоизомер аденозина. Его период полувыведения составляет 60 минут, его растворимость составляет 0,05%, и он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер (BBB) при преобразовании в его активный метаболит.
Механизм действия видарабина
Видарабин действует путем вмешательства в синтез вирусной ДНК. Это аналог нуклеозида, и поэтому для его активности необходимо фосфорилирование. Это трехэтапный процесс, в котором видарабин последовательно фосфорилируется киназами до трифосфат-ара-АТФ. Это активная форма видарабина, которая одновременно является ингибитором и субстратом вирусной ДНК-полимеразы. При использовании в качестве субстрата для вирусной ДНК-полимеразы ара-АТФ конкурентно ингибирует дАТФ, что приводит к образованию «дефектной» ДНК. Именно здесь ара-АТФ включается в цепь ДНК, заменяя многие из аденозиновых оснований. Это приводит к предотвращению синтеза ДНК, так как фосфодиэфирные мостики больше не могут строиться, что дестабилизирует цепь. Видарабинтрифосфат (ара-АТФ) также ингибирует полиаденилирование РНК; предотвращение полиаденилирования, необходимого для ВИЧ-1 и других ретровирусов; и S-аденозилгомоцистеингидролаза, предотвращающая реакции трансметилирования. В отличие от видарабина, дифосфорилированный видарабин (ара-АДФ) также обладает ингибирующим действием. Другие аналоги нуклеозидов необходимо трифосфорировать для получения какого-либо противовирусного эффекта, но ара-АДФ ингибирует фермент рибонуклеотидредуктазу. Это предотвращает восстановление нуклеотиддифосфатов, вызывая снижение репликации вируса.
Видарабин более токсичен и менее метаболически стабилен, чем многие другие современные противовирусные препараты, такие как ацикловир и ганцикловир. Штаммы вирусов, устойчивые к видарабину, демонстрируют изменения в ДНК-полимеразе. Он склонен к дезаминированию аденозиндезаминазой до инозина. Этот метаболит все еще обладает противовирусной активностью, но в 10 раз менее эффективен, чем видарабин. 60% видарабина, выводимого почкой, выводится в виде 9-β-D-арабинофуранозилгипоксантина с мочой. Также может произойти некоторое разрушение пуринового кольца с образованием мочевой кислоты. Структурные модификации видарабина оказались частично эффективными при блокировании дезаминирования, например, замена амина метоксигруппой (ara-M). Это приводит к примерно 10-кратной большей селективности против вируса ветряной оспы, чем к ara-A, однако аналог видарабина неактивен против других вирусов из-за того, что он не может быть фосфорилирован. Также было опробовано использование ингибитора аденозиндезаминазы для увеличения периода полувыведения видарабина, и такие препараты, как dCF и EHNA, применялись с небольшим успехом.
Химический синтез видарабина был впервые осуществлен в 1960 году в рамках исследований по разработке потенциальных противораковых агентов, проведенных Б. Р. Бейкером и соавт. основан на уникальных биологических свойствах 1-β-D-арабинофуранозилурацила (ara-U). Более конкретно, некоторые из его важных реакций включают обработку 2'-дезоксирибонуклеозидфосфорилазой, метилтрансферазой или нуклеозидфосфорилазой, с получением соответствующего 5'-фосфата, не вызывающего метилирования в его 5-положении или разрыва гликозильной связи, напротив. до 5-фтор-2'-дезоксиуридина соответственно. Эта более ранняя работа дала импульс дальнейшим синтетическим исследованиям нуклеозидов с β-D-арабинофуранозилом, включая Видарабин, и выделению Видарабина из культурального бульона Streptomyces antibioticus.
В дополнение к потенциальным противораковым свойствам противовирусная активность Видарабина была также продемонстрирована в 1965 году. Особого упоминания заслуживает взаимодействие эффективных химических и ферментативных реакций, то есть переэтерификации от этиленкарбоната до уридина, сопровождаемого спонтанным внутримолекулярным элиминированием диоксида углерода с образованием 2,2'-O-ангидро- 1-β-D-арабинофуранозилурацил (ангидро-ара-U); и кислотный гидролиз ангидро-ара-U с образованием ара-U; и последующее ферментативное трансгликозилирование сахарной части ara-U в положение 9 аденина с идеальным сохранением β-конфигурации. и следующие документы. В конечном счете, в 1984 году эти новаторские синтезы привели к первому коммерческому синтезу видарабина в Японии под торговым названием «Арасена-А». Позднее было также сообщено об ферментативном подходе, дублирующем ту же концепцию. Кроме того, замена аденина на 2-фтораденин в ферментативной реакции трансгликозилирования из ara-U в положение 9 аденина привело к эффективному синтезу 2-фтор-9-β-D-арабинофуранозиладенина (флударабина).
Видарабин менее подвержен развитию штаммов, устойчивых к лекарственным средствам, чем другие противовирусные препараты, такие как ПИН, и успешно применялся для лечения штаммов вирусов, устойчивых к ПИН. Период полужизни активного метаболита трифосфата (ара-АТФ) в 3 раза больше в инфицированных HSV клетках по сравнению с неинфицированными клетками, однако механизм селективности неизвестен.
Видарабин является противовирусным препаратом, активным в отношении вирусов герпеса, поксвирусов, рабдовирусов, гепаднавирусов и некоторых опухолевых вирусов РНК. 3% -ная офтальмологическая мазь Вира-А используется при лечении острого кератоконъюнктивита и рецидивирующего поверхностного кератита, вызванного ВПГ-1 и ВПГ-2. Видарабин также используется для лечения опоясывающего герпеса у пациентов СПИДом, уменьшая образование поражений и продолжительность выделения вируса. Многие из предыдущих применений видарабина были заменены ацикловиром из-за необходимости госпитализации для внутривенного введения, а ацикловир имеет более высокую селективность, более низкую ингибирующую концентрацию и более высокую эффективность. Токсические побочные эффекты редки, но сообщалось о высоких концентрациях видарабина, таких как тошнота, рвота, лейкопения и тромбоцитопения у пациентов, получающих высокие внутривенные дозы ежедневно.
