Фактор транскрипции 7, подобный 2 (специфичный для Т-клеток, HMG-бокс), также известный как TCF7L2 или TCF4 представляет собой белок , действующий как фактор транскрипции, который у людей кодируется геном TCF7L2 . Ген TCF7L2 расположен на хромосоме 10q25.2 – q25.3, содержит 19 экзонов и имеет аутосомно-доминантное наследование. Ген TCF7L2 является полиморфным и плейотропным. Как член семейства TCF, TCF7L2 может образовывать двусторонний транскрипционный фактор и влиять на несколько биологических путей, включая сигнальный путь Wnt.
однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в этом Особенно известно, что ген связан с повышенным риском развития диабета 2 типа, гестационного диабета и множества других заболеваний. SNP rs7903146 в гене TCF7L2 на сегодняшний день является наиболее значимым генетическим маркером, связанным с риском диабета 2 типа.
Структура комплекса между TCF7L2 (оранжевый), β-катенином (красный) и BCL9 (коричневый)TCF7L2 - это фактор транскрипции, влияющий на транскрипцию нескольких генов, тем самым выполняя большое количество разнообразных функций внутри клетки. Он является членом семейства TCF, который может образовывать двудольный фактор транскрипции (β-катенин / TCF ) вместе с β-катенином. Факторы двусторонней транскрипции могут иметь большое влияние на сигнальный путь Wnt. Стимуляция пути передачи сигналов Wnt приводит к ассоциации β-катенина с BCL9, транслокации в ядро и ассоциации с TCF7L2, что, в свою очередь, приводит к активации генов-мишеней Wnt. Активация генов-мишеней Wnt специфически подавляет синтез проглюкагона в энтероэндокринных клетках. Репрессия TCF7L2 с использованием репрессора HMG-бокса (HBP1) ингибирует передачу сигналов Wnt. Следовательно, TCF7L2 является эффектором в сигнальном пути Wnt. Роль TCF7L2 в метаболизме глюкозы проявляется во многих тканях, таких как кишечник, мозг, печень и скелетные мышцы. Однако TCF7L2 не регулирует напрямую метаболизм глюкозы в β-клетках, но регулирует метаболизм глюкозы в тканях поджелудочной железы и печени.
Ген TCF7L2, кодирующий фактор транскрипции TCF7L2, проявляет множество функций благодаря своему полиморфизму и, таким образом, известен как плейотропный ген. Восприимчивость к диабету 2 типа T2DM проявляется у носителей полиморфизмов rs7903146C>T и rs290481T>C TCF7L2. Тем не менее, полиморфизм TCF7L2 rs290481T>C не показал значительной корреляции с предрасположенностью к гестационному сахарному диабету (GDM) в китайской ханьской популяции, тогда как T-аллели rs7903146 и rs1799884 увеличивают восприимчивость к GDM у китайцев. Население хань. Различие в эффектах различных полиморфизмов гена указывает на то, что ген действительно является плейотропным.
Ген TCF7L2, кодирующий белок TCF7L2, расположен на хромосоме 10q25.2-q25.3. Ген содержит 19 экзонов и имеет аутосомно-доминантное наследование. Из 19 экзонов 5 являются альтернативой. Белок TCF7L2 содержит 619 аминокислот, а его молекулярная масса составляет 67919 Да. Вторичная структура TCF7L2 представляет собой структуру спираль-спираль.
TCF7L2 в первую очередь экспрессируется в мозге, печени, кишечнике и жировых клетках. Он не действует в основном на β-клетки поджелудочной железы.
Несколько однонуклеотидных полиморфизмов в гене TCF7L2 были связаны с типом 2 сахарный диабет. Исследования, проведенные Равиндранатом Дуггиралой и Майклом Стерном в Центре медицинских наук Университета Техаса в Сан-Антонио, были первыми, кто выявил сильную связь для диабета 2 типа в области на хромосоме. 10 у американцев мексиканского происхождения Этот сигнал был позже уточнен Струаном Грантом и его коллегами из DeCODE genetics и выделен для гена TCF7L2. Молекулярные и физиологические механизмы, лежащие в основе ассоциации TCF7L2 с диабетом 2 типа, активно исследуются, но вполне вероятно, что TCF7L2 играет важную биологическую роль во многих метаболических тканях, включая поджелудочную железу, печень и жировую ткань. Полиморфизм TCF7L2 может повышать предрасположенность к диабету 2 типа за счет снижения продукции глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) .
TCF7L2 модулирует островок поджелудочной железы функция β-клеток, что указывает на его значительную связь с риском GDM. Аллели T полиморфизмов TCF7L2 rs7903146 и rs1799884 повышают восприимчивость к GDM в популяции китайской хань.
TCF7L2 играет роль в колоректальном раке. Мутация сдвига рамки считывания TCF7L2 предоставила доказательства того, что TCF7L2 вовлечен в колоректальный рак. Подавление TCF7L2 в клетках колоректального рака KM12 предоставило доказательства того, что TCF7L2 играет роль в пролиферации и метастазировании раковых клеток при колоректальном раке.
Варианты гена, скорее всего, участвуют во многих других типах рака. TCF7L2 косвенно участвует в раке простаты благодаря своей роли в активации пути PI3K / Akt, пути, вовлеченного в рак простаты.
Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в гене TCF7L2 показали увеличение предрасположенности к шизофрении в арабских, европейских и китайских ханьских популяциях. В китайской популяции хань SNP rs12573128 в TCF7L2 является вариантом, который был связан с увеличением риска шизофрении. Этот маркер используется в качестве преддиагностического маркера шизофрении.
TCF7L2 находится ниже путей WNT / β-катенина.. Активация путей WNT / β-катенин была связана с демиелинизацией при рассеянном склерозе. TCF7L2 не регулируется во время ранней ремиелинизации, что заставляет ученых полагать, что он участвует в ремиелинизации. TCF7L2 может действовать в зависимости или независимо от путей WNT / β-катенина.
Модельные организмы использовались в исследовании функции TCF7L2. Условная линия нокаутной мыши, названная Tcf7l2, была сгенерирована в Wellcome Trust Sanger Institute. Самцы и самки животных подвергались стандартизированному фенотипическому скринингу для определения эффектов делеции. Проведенные дополнительные скрининги: - Углубленное иммунологическое фенотипирование
Вариации гена, кодирующего белок, обнаружены у крыс, рыб-данио, дрозофил и почкующихся дрожжей. Следовательно, все эти организмы могут использоваться в качестве модельных организмов при изучении функции TCF7L2.
TCF7L2 - это символ, официально одобренный Комитетом по номенклатуре генов HUGO для гена фактора транскрипции 4 (TCF4).