Партнер и локализатор из BRCA2, также известный как PALB2 или FANCN, является белком, который в организме человека кодируется PALB2 геном.
СОДЕРЖАНИЕ
- 1 Функция
- 2 Клиническое значение
- 3 Мейоз
- 4 См. Также
- 5 ссылки
- 6 Дальнейшее чтение
- 7 Внешние ссылки
Функция
Охарактеризованные домены PALB2
Рекомбинационная репарация двухцепочечных повреждений ДНК - некоторые ключевые шаги.
ATM (ATM) - это
протеинкиназа, которая рекрутируется и активируется
двухцепочечными разрывами ДНК. Повреждения двухцепочечной ДНК также активируют
основной комплекс анемии Фанкони (FANCA / B / C / E / F / G / L / M). Комплекс ядра FA
моноубиквитинирует нижестоящие мишени FANCD2 и FANCI. ATM активирует (фосфорилирует)
CHEK2, а FANCD2 CHEK2 фосфорилирует BRCA1. Убихинированные комплексы FANCD2 с
BRCA1 и
RAD51. Белок PALB2 действует как концентратор, объединяя BRCA1, BRCA2 и RAD51 в месте двухцепочечного разрыва ДНК, а также связывается с RAD51C, членом
паралогического комплекса RAD51
RAD51B -
RAD51C -
RAD51D -
XRCC2 (BCDX2). Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения.
RAD51 играет важную роль в
гомологичной рекомбинационной репарации ДНК во время репарации двухцепочечных разрывов. В этом процессе имеет место АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором одна цепь вторгается в спаренные по основанию цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса.
Этот ген кодирует белок, который участвует в поддержании генома ( восстановление двухцепочечных разрывов ). Этот белок связывается и колокализуется с белком раннего начала рака груди 2 ( BRCA2 ) в ядерных очагах и, вероятно, обеспечивает стабильную внутриядерную локализацию и накопление BRCA2. PALB2 связывает одноцепочечную ДНК и напрямую взаимодействует с рекомбиназой RAD51, чтобы стимулировать инвазию цепи, жизненно важный этап гомологичной рекомбинации, PALB2 может действовать синергетически с химерой BRCA2 (называемой пикколо или piBRCA2), чтобы дополнительно способствовать инвазии цепи.
Клиническое значение
Варианты в гене PALB2 связаны с повышенным риском развития рака молочной железы, масштабы которого аналогичны риску, связанному с мутациями BRCA2, а клетки с дефицитом PALB2 чувствительны к ингибиторам PARP.
PALB2 был недавно идентифицирован как ген восприимчивости к семейному раку поджелудочной железы учеными из Центра исследования рака поджелудочной железы имени Сола Голдмана при Джоне Хопкинсе. Это проложило путь к разработке нового генного теста для семей, в которых рак поджелудочной железы встречается у нескольких членов семьи. Тесты на PALB2 были разработаны Ambry Genetics и Myriad Genetics, которые теперь доступны.
Женщинам с раком груди и мутацией PALB2 следует рассмотреть возможность профилактической мастэктомии.
Двуаллельные мутации в PALB2 (также известные как FANCN), аналогичные двуаллельным мутациям BRCA2, вызывают анемию Фанкони.
Мутации в этом гене связаны с повышенным риском рака яичников, груди и поджелудочной железы.
Мейоз
Самцы мышей-самцов с мутантами PALB2 обладают пониженной фертильностью. Это снижение фертильности, по-видимому, происходит из-за истощения зародышевых клеток в результате сочетания неисправленных разрывов ДНК во время мейоза и дефектного синапса X- и Y-хромосом. Функция гомологичной рекомбинации во время мейоза, по-видимому, заключается в восстановлении повреждений ДНК, особенно двухцепочечных разрывов (также см. Происхождение и функция мейоза ). Взаимодействие PALB2-BRCA1, вероятно, важно для восстановления таких повреждений во время мужского мейоза.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Виллен Дж., Ли Дж. И др. (Август 2004 г.). «Широкомасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (33): 12130–5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B. DOI : 10.1073 / pnas.0404720101. PMC 514446. PMID 15302935.
- Кимура К., Вакамацу А., Судзуки Ю., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р. и др. (Январь 2006 г.). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека». Геномные исследования. 16 (1): 55–65. DOI : 10.1101 / gr.4039406. PMC 1356129. PMID 16344560.
- Xia B, Sheng Q, Nakanishi K, Ohashi A, Wu J, Christ N, et al. (Июнь 2006 г.). «Контроль клеточных и клинических функций BRCA2 ядерным партнером, PALB2». Молекулярная клетка. 22 (6): 719–29. DOI : 10.1016 / j.molcel.2006.05.022. PMID 16793542.
- Рахман Н., Сил С., Томпсон Д., Келли П., Ренвик А., Эллиот А. и др. (Февраль 2007 г.). «PALB2, который кодирует белок, взаимодействующий с BRCA2, представляет собой ген предрасположенности к раку груди». Генетика природы. 39 (2): 165–7. DOI : 10.1038 / ng1959. PMC 2871593. PMID 17200668.
- Рид С., Шиндлер Д., Ханенберг Х., Баркер К., Хэнкс С., Калб Р. и др. (Февраль 2007 г.). «Двуаллельные мутации в PALB2 вызывают анемию Фанкони подтипа FA-N и предрасполагают к развитию рака у детей». Генетика природы. 39 (2): 162–4. DOI : 10.1038 / ng1947. PMID 17200671. S2CID 10326242.
- Xia B, Dorsman JC, Ameziane N, de Vries Y, Rooimans MA, Sheng Q и др. (Февраль 2007 г.). «Анемия Фанкони связана с дефектом партнера BRCA2 PALB2». Генетика природы. 39 (2): 159–61. DOI : 10.1038 / ng1942. PMID 17200672. S2CID 36491877.
- Erkko H, Xia B, Nikkilä J, Schleutker J, Syrjäkoski K, Mannermaa A, et al. (Март 2007 г.). «Повторяющаяся мутация в PALB2 в финских онкологических семьях». Природа. 446 (7133): 316–9. Bibcode : 2007Natur.446..316E. DOI : 10,1038 / природа05609. PMID 17287723. S2CID 4340489.
- Tischkowitz M, Xia B, Sabbaghian N, Reis-Filho JS, Hamel N, Li G и др. (Апрель 2007 г.). «Анализ семей рака молочной железы, связанных с PALB2 / FANCN». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (16): 6788–93. Bibcode : 2007PNAS..104.6788T. DOI : 10.1073 / pnas.0701724104. PMC 1871863. PMID 17420451.
- Оливер А.В., Свифт С., Лорд С.Дж., Эшворт А., Перл Л.Х. (сентябрь 2009 г.). «Структурная основа набора BRCA2 с помощью PALB2». EMBO Reports. 10 (9): 990–6. DOI : 10.1038 / embor.2009.126. PMC 2750052. PMID 19609323.
внешние ссылки