Войти
| G-протеиновая рецепторная киназа | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Кристаллическая структура G-протеиновой рецепторной киназы 1 (GRK1 ), привязанный к ATP. | |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| Номер EC | 2.7.11.16 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | IntEnz view | ||||||||
| BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
| ExPASy | NiceZyme view | ||||||||
| KEGG | Запись KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| PRIAM | профиль | ||||||||
| PDB структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Онтология гена | AmiGO / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
G-протеин-связанные рецепторные киназы (GPCRK, GRK ) представляют собой семейство протеинкиназ в группе киназ AGC (протеинкиназа A, протеинкиназа G, протеинкиназа C ). Как и все киназы AGC, GRK используют АТФ для добавления фосфата к остаткам серина и треонина в определенных местах целевых белков. В частности, GRK фосфорилируют внутриклеточные домены рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). GRK функционируют в тандеме с белками аррестин, регулируя чувствительность GPCR к стимуляции нижестоящих гетеротримерных G-белков и G-протеин-независимых сигнальных путей.
| Название | Примечания | Ген | OMIM |
| G-протеин-рецепторная киназа 1 | Родопсинкиназа | GRK1 | 180381 |
| G-белок-связанная рецепторная киназа 2 | β-Адренергическая рецепторная киназа 1 (βARK1) | ADRBK1 | 109635 |
| G-белок-связанная рецепторная киназа 3 | β-адренергическая рецепторная киназа 2 (βARK2) | ADRBK2 | 109636 |
| G-белок-связанная рецепторная киназа 4 | Полиморфизм, связанный с гипертензией | GRK4 | 137026 |
| G-белок-связанный рецепторная киназа 5 | Полиморфизм, связанный с кардиозащитой | GRK5 | 600870 |
| G-протеин-c Киназа с дополнительным рецептором 6 | Нокаут-мыши сверхчувствительны к дофаминергическим препаратам | GRK6 | 600869 |
| G-протеин-рецепторная киназа 7 | Конус-опсин киназа | GRK7 | 606987 |
GRK обычно находятся в неактивном состоянии, но их киназная активность стимулируется связыванием с активированным лигандом GPCR (а не регуляторным фосфорилированием, как это часто бывает в другие киназы AGC). Поскольку имеется только семь GRK (только 4 из которых широко экспрессируются в организме), но более 800 человеческих GPCR, GRK, по-видимому, имеют ограниченную селективность по сайту фосфорилирования и регулируются в основном активным состоянием GPCR.
G-белок. киназы, связанные с рецептором, фосфорилируют активированные рецепторы, связанные с G-белком, что способствует связыванию белка аррестина с рецептором. Фосфорилированные остатки серина и треонина в GPCR действуют как сайты связывания и активаторы белков аррестина. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором предотвращает стимуляцию рецептора гетеротримерного G-белка белков-преобразователей, блокируя их клеточную передачу сигналов и приводя к десенсибилизации рецептора . Связывание аррестина также направляет рецепторы к специфическим клеточным путям интернализации, удаляя рецепторы с поверхности клетки, а также предотвращая дополнительную активацию. Связывание аррестина с фосфорилированным активным рецептором также обеспечивает передачу сигналов рецептора через белки-партнеры аррестина. Таким образом, система GRK / аррестин служит сложным переключателем передачи сигналов для рецепторов, связанных с G-белком.
GRK могут регулироваться сигнальными событиями в клетках, как в механизмах прямой обратной связи, когда сигналы рецепторов изменяют активность GRK с течением времени, так и из-за сигналов, исходящих от разных путей от конкретной интересующей системы GPCR / GRK. Например, GRK1 регулируется рецептином белка-сенсора кальция: связанный с кальцием рекуперин связывается непосредственно с GRK1, подавляя его способность фосфорилировать и десенсибилизировать родопсин, зрительный GPCR в сетчатке, в активируемых светом клетках палочек сетчатки, поскольку световая активация вызывает внутриклеточную активность. кальция в этих клетках, тогда как в глазах, адаптированных к темноте, уровень кальция в палочковых клетках низкий, и GRK1 не ингибируется регенерином. Невидимые GRK вместо этого ингибируются кальций-связывающим белком кальмодулином. GRK2 и GRK3 имеют общий карбоксиконцевой домен гомологии плекстрина (PH), который связывается с бета / гамма-субъединицами G-белка, а активация GPCR гетеротримерных G-белков высвобождает этот свободный бета / гамма-комплекс, который связывается с GRK2 / 3 для рекрутирования этих киназ в клетку. мембрана точно в месте нахождения активированного рецептора, увеличивая активность GRK для регулирования активированного рецептора. Активность GRK2 может модулироваться его фосфорилированием протеинкиназой A или протеинкиназой C, а также посттрансляционной модификацией цистеинов посредством S-нитрозилирования.
Рентгеновские кристаллические структуры имеют был получен для нескольких GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 и GRK6), отдельно или связанных с лигандами. В целом, GRK разделяют гомологию последовательностей и организацию домена, в которой центральному каталитическому домену протеинкиназы предшествует домен, гомологичный активному домену Регулятора сигнальных белков G-белка, белков RGS (RGS-гомология - RH - домен), за которым следует регуляторная область вариабельного карбоксильного конца. В свернутых белках киназный домен образует типичную двухлепестковую киназную структуру с центральным АТФ-связывающим активным сайтом. Домен RH состоит из альфа-спиральной области, образованной из аминоконцевой последовательности, плюс короткий участок последовательности, следующий за доменом киназы, который обеспечивает 2 дополнительные спирали и обеспечивает обширные контакты с одной стороной домена киназы. Моделирование и мутагенез предполагают, что домен RH воспринимает активацию GPCR, чтобы открыть активный сайт киназы.
GRK1 участвует в фосфорилировании и дезактивации родопсина в зрении вместе с аррестином. -1, также известный как S-антиген. Дефекты в GRK1 приводят к стационарной куриной слепоте Огучи. GRK7 аналогичным образом регулирует фосфорилирование и дезактивацию опсина колбочек в цветовом зрении вместе с аррестином колбочек, также известным как аррестин-4 или X-аррестин.
GRK2 был впервые идентифицирован как фермент, фосфорилирующий бета-2-адренергический рецептор и первоначально назывался киназой бета-адренергического рецептора (βARK или ββARK1). GRK2 сверхэкспрессируется при сердечной недостаточности, и ингибирование GRK2 может быть использовано для лечения сердечной недостаточности в будущем.
Полиморфизмы в гене GRK4 связаны как с генетической, так и с приобретенной гипертензией., действуя частично через почечные дофаминовые рецепторы. GRK4 является наиболее экспрессируемым GRK на уровне мРНК в созревающих сперматидах, но мыши, лишенные GRK4, остаются фертильными, поэтому его роль в этих клетках остается неизвестной.
У людей полиморфизм последовательности GRK5 в остатке 41 (лейцин, а не глутамин), который чаще всего встречается у лиц африканского происхождения, приводит к повышенной GRK5-опосредованной десенсибилизации бета2-адренорецепторов дыхательных путей, лекарственной мишени астмы. У рыбок данио и людей потеря функции GRK5 была связана с пороками сердца из-за гетеротаксии, серии дефектов развития, возникающих из-за неправильной лево-правой латеральности во время органогенеза.
У мышей, Регулирование GRK6 D2 рецепторов дофамина в полосатом теле области мозга изменяет чувствительность к психостимуляторам, которые действуют через дофамин, а GRK6 участвует в болезни Паркинсона и при дискинезии побочные эффекты антипаркинсонической терапии препаратом L-DOPA.
GRK также фосфорилируют субстраты, не являющиеся GPCR. GRK2 и GRK5 могут фосфорилировать некоторые рецепторы тирозинкиназ, включая рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и инсулиноподобного фактора роста (IGF).
GRK также регулируют клеточные ответы независимо от их киназы активность. В частности, известно, что G-протеин-связанная рецепторная киназа 2 взаимодействует с разнообразным репертуаром белков-партнеров, не являющихся GPCR, но другие GRK также имеют партнеров, не являющихся GPCR. Домен RGS-гомологии (RH) GRK2 и GRK3 связывается с субъединицами гетеротримерных белков G семейства Gq, но, несмотря на то, что эти домены RH не могут действовать как белки, активирующие GTPase, такие как традиционные белки RGS, для отключения передачи сигналов G-белка, это связывание снижает передачу сигналов Gq за счет изоляции активных G-белков от их эффекторных белков, таких как фосфолипаза C-бета.
