Войти
Функциональная селективность (или «перенос агонистов», «смещенный агонизм», «смещенная передача сигналов», «смещение лиганда» и «дифференциальное взаимодействие») - это лиганд- зависимая селективность для определенных путей передачи сигнала относительно референсного лиганда (часто эндогенного гормона). или пептид) к тому же рецептору. Функциональная селективность может присутствовать, когда рецептор имеет несколько возможных путей передачи сигнала. Таким образом, степень активации каждого пути зависит от того, какой лиганд связывается с рецептором. Функциональная селективность, или смещенная передача сигналов, наиболее широко охарактеризована в рецепторах, связанных с G-белком. (GPCR). Ряд предвзятых агонистов, таких как агонисты мускариновых рецепторов M2, испытанных как анальгетики или антипролиферативные препараты, или агонисты опиоидных рецепторов, которые опосредуют боль, демонстрируют потенциал различных семейств рецепторов для усиления полезных свойств при одновременном снижении побочных эффектов. Например, доклинические исследования агонистов мю-опиоидного рецептора с предвзятым отношением к G-белку показывают эквивалентную эффективность для лечения боли со сниженным риском развития зависимости и угнетения дыхания. Исследования системы рецепторов хемокинов также предполагают, что агонизм, связанный с GPCR, имеет физиологическое значение. Например, предвзятый агонист хемокинового рецептора CXCR3, связанный с бета-аррестином, индуцировал больший хемотаксис Т-клеток по сравнению с агонистом, предрасположенным к G-белку.
Функциональная селективность была предложена для расширения традиционных определений фармакологии.
Традиционная фармакология утверждает, что лиганд может быть либо классифицирован как агонист (полный или частичный), антагонист, либо, в последнее время, обратный агонист через определенный подтип рецептора, и что эта характеристика будет соответствовать всем системам эффекторов ( вторичных мессенджеров ), связанных с этим. рецептор. Хотя эта догма была основой взаимодействий лиганд-рецептор на протяжении десятилетий, более свежие данные показывают, что это классическое определение ассоциаций лиганд-белок не является верным для ряда соединений; такие соединения можно назвать смешанными агонистами-антагонистами.
Функциональная селективность предполагает, что лиганд может по своей природе продуцировать смесь классических характеристик через одну изоформу рецептора в зависимости от эффекторного пути, связанного с этим рецептором. Например, лиганд не может быть легко классифицирован как агонист или антагонист, потому что он может быть немного того и другого, в зависимости от его предпочтительных путей передачи сигнала. Таким образом, такие лиганды должны классифицироваться на основе их индивидуальных эффектов в клетке, вместо того, чтобы быть агонистом или антагонистом рецептора.
Также важно отметить, что эти наблюдения были сделаны в ряде различных систем экспрессии, и поэтому функциональная селективность - это не просто эпифеномен одной конкретной системы экспрессии.
Один известный пример функциональной селективности происходит с 5-HT 2A - рецептора, а также 5-НТ 2С - рецептором. Серотонин, основной эндогенный лиганд 5-HT рецепторов, является функционально селективным агонистом этого рецептора, активируя фосфолипазу C (которая приводит к накоплению инозитолтрифосфата ), но не активирует фосфолипазу A2, что может привести к передаче сигналов арахидоновой кислоты. Однако другое эндогенное соединение диметилтриптамин активирует передачу сигналов арахидоновой кислоты на рецепторе 5-HT 2A, как и многие экзогенные галлюциногены, такие как DOB и диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD). Примечательно, что LSD в значительной степени не активирует передачу сигналов IP 3 через этот рецептор. Олигомеры; в частности, этот эффект опосредуют гетеромеры 5-HT 2A - mGluR2. Это может объяснить, почему некоторые прямые агонисты рецепторов 5-HT 2 обладают психоделическими эффектами, в то время как соединения, которые косвенно усиливают передачу сигналов серотонина в рецепторах 5-HT 2, обычно не обладают, например: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)), а также лекарства, использующие агонисты рецепторов 5HT 2A, которые не обладают конститутивной активностью в отношении димера mGluR2, такие как лизурид.
Считается, что тианептин, атипичный антидепрессант, проявляет функциональную селективность в отношении μ-опиоидного рецептора, опосредуя его антидепрессивный эффект.
Олицеридин является агонистом мю-опиоидного рецептора, который, как было описано, функционально селективен в отношении G-белка и не влияет на пути β-аррестина2. Однако в недавних сообщениях подчеркивается, что этот агонист имеет низкую внутреннюю эффективность, а не функциональную селективность или «систематическую ошибку G-белка». Сообщалось, что in vivo он способствует облегчению боли без толерантности и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.
В дельта - опиоидные рецепторы агонисты SNC80 и ARM390 демонстрируют функциональную селективность, что, как полагает, из - за их отличающуюся способность вызывать интернализацию рецепторов. В то время как SNC80 вызывает интернализацию дельта-опиоидных рецепторов, ARM390 вызывает очень небольшую интернализацию рецепторов. Функционально это означает, что эффекты SNC80 (например, обезболивание ) не проявляются, когда следующая доза следует за первой, тогда как эффекты ARM390 сохраняются. Тем не менее, толерантность к анальгезии ARM390 все еще возникает после приема нескольких доз, хотя и по механизму, который не включает интернализацию рецептора. Интересно, что другие эффекты ARM390 (например, снижение тревожности) сохраняются после того, как появилась толерантность к его анальгетическим эффектам.
Пример функциональной селективности к смещению метаболизма был продемонстрирован для белка- переносчика электронов цитохрома P450 редуктазы (ПОР) со связыванием низкомолекулярных лигандов, которые, как было показано, изменяют конформацию белка и взаимодействие с различными белками-партнерами окислительно-восстановительного потенциала ПОР.
