CDH1 (ген)

Кадгерин-1 (не путать с активаторным белком APC / C CDH1 ), также известный как CAM 120/80 или эпителиальный кадгерин (E-кадгерин) или Увоморулин представляет собой белок, который у человека кодируется геном CDH1 . CDH1 также был обозначен как CD324 (кластер дифференцировки 324). Это ген-супрессор опухоли.

• 1 Функция
• 2 Клиническая значимость
• 3 Взаимодействия
• 4 Рак
  • 4.1 Метастаз
  • 4.2 EMT
  • 4.3 MET
  • 4.4 Примеры
  • 4.5 Генетический и эпигенетический контроль
• 5 См. Также
• 6 Ссылки
• 7 Дополнительная литература
• 8 Внешние ссылки

Кадгерин-1 является классический член надсемейства кадгерин. Кодируемый белок представляет собой кальций-зависимый гликопротеин межклеточной адгезии, состоящий из пяти внеклеточных повторов кадгерина, трансмембранного участка и высококонсервативного цитоплазматического хвоста. Мутации в этом гене коррелируют с раком желудка, груди, колоректального рака, щитовидной железы и яичников. Считается, что потеря функции способствует прогрессированию рака за счет увеличения пролиферации, инвазии и / или метастазирования. Эктодомен этого белка обеспечивает адгезию бактерий к клеткам млекопитающих, а цитоплазматический домен необходим для интернализации. Идентифицированные варианты транскриптов возникают в результате мутации в консенсусных сайтах сплайсинга.

E-кадгерин (эпителиальный ) является наиболее хорошо изученным членом семейства кадгеринов. Он состоит из 5 повторов кадгерина (EC1 ~ EC5) во внеклеточном домене, одного трансмембранного домена и внутриклеточного домена, который связывает p120-катенин и бета-катенин. Он содержит высоко фосфорилированную область, жизненно важную для связывания бета-катенина и, следовательно, для функции E-кадгерина. Бета-катенин также может связываться с альфа-катенином. Альфа-катенин участвует в регуляции филаментов цитоскелета, содержащих актин. В эпителиальных клетках, E-кадгерин-содержащие межклеточные соединения часто соседствуют с актин-содержащими филаментами цитоскелета..

E-кадгерин сначала экспрессируется на 2-клеточной стадии развития млекопитающих и становится фосфорилируется на стадии 8 клеток, где это вызывает уплотнение. Во взрослых тканях E-кадгерин экспрессируется в эпителиальных тканях, где он постоянно регенерируется с 5-часовым периодом полураспада на поверхности клетки. Межклеточные взаимодействия, опосредованные E-кадгерином, имеют решающее значение для образования бластул у многих животных.

Потеря функции или экспрессии E-кадгерина была причастна к рак прогрессирование и метастаз. Подавление E-кадгерина снижает силу клеточной адгезии в ткани, что приводит к увеличению клеточной подвижности. Это, в свою очередь, может позволить раковым клеткам пересечь базальную мембрану и проникнуть в окружающие ткани. Е-кадгерин также используется патологами для диагностики различных видов рака груди. По сравнению с инвазивной карциномой протоков, экспрессия E-кадгерина заметно снижена или отсутствует в подавляющем большинстве инвазивных лобулярных карцином при исследовании с помощью иммуногистохимии.

CDH1 (ген), как было показано, взаимодействует с

• CBLL1,
• CDC27,
• CDON,
• CDH3,
• C-Met,
• CTNND1,
• CTNNB1,
• CTNNA1
• FOXM1,
• HDAC1,
• HDAC2,
• IQGAP1,
• FYN,
• NEDD9,
• Плакоглобин,
• Винкулин,

• PTPmu (PTPRM )
• PTPrho (PTPRT )

Метастаз

Переходы между эпителиальным и мезенхимальным состояниями играют важную роль в эмбриональном развитии и метастазировании рака. Изменения уровня E-кадгерина в EMT (эпителиально-мезенхимальные переход ) и MET (мезенхимально-эпителиальный переход ). E-кадгерин действует как супрессор инвазии и классический ген супрессора опухоли при преинвазивной лобулярной карциноме молочной железы.

EMT

E-кадгерин является важным типом межклеточной адгезии к удерживают вместе эпителиальные клетки. E-кадгерин может секвестрировать β-катенин на клеточной мембране цитоплазматическим хвостом E-кадгерина. Потеря экспрессии E-кадгерина приводит к высвобождению β-катенина в цитоплазму. Освободившиеся молекулы β-катенина могут мигрировать в ядро ​​и запускать экспрессию факторов транскрипции, индуцирующих ЕМТ. Вместе с другими механизмами, такими как конститутивная активация RTK, потеря E-кадгерина может привести раковые клетки к мезенхимальному состоянию и метастазировать. E-кадгерин является важным переключателем в EMT.

MET

Раковые клетки мезенхимального состояния мигрируют в новые места и могут подвергаться воздействию MET в определенных благоприятных микросредах. Например, раковые клетки могут распознавать особенности дифференцированных эпителиальных клеток в новых участках и повышать экспрессию E-кадгерина. Эти раковые клетки могут снова образовывать межклеточные спайки и возвращаться в эпителиальное состояние.

Примеры

• Унаследованные инактивирующие мутации в CDH1 связаны с. Люди с этим заболеванием имеют до 70% пожизненного риска развития диффузной карциномы желудка, а женщины с мутациями CDH1 имеют до 60% пожизненного риска развития лобулярного рака груди.
• Инактивация CDH1 (сопровождается потерей). аллеля дикого типа) в 56% долевых карцином молочной железы.
• Инактивация CDH1 в 50% диффузных карцином желудка.
• Полная потеря экспрессии белка E-кадгерина в 84% случаев дольчатые карциномы молочной железы.

Генетический и эпигенетический контроль

Было обнаружено, что несколько белков, таких как SNAI1 / SNAIL, ZFHX1B / SIP1, SNAI2 / SLUG, TWIST1 и DeltaEF1, подавляют экспрессию E-кадгерина. Когда экспрессия этих факторов транскрипции изменяется, репрессоры транскрипции E-кадгерина сверхэкспрессируются в опухолевых клетках. Другая группа генов, таких как AML1, p300 и HNF3, может повышать экспрессию E-кадгерина.

Чтобы изучить эпигенетическую регуляцию E-кадгерина, M Lombaerts et al. провели исследование экспрессии генома на 27 линиях клеток молочной железы человека. Их результаты выявили два основных кластера, которые имеют фибробластный или эпителиальный фенотип соответственно. При внимательном рассмотрении кластеры, показывающие фенотипы фибробластов, имеют только частичное или полное метилирование промотора CDH1, тогда как кластеры с эпителиальными фенотипами имеют как линии клеток дикого типа, так и линии клеток с мутантным статусом CDH1. Авторы также обнаружили, что EMT может происходить в линиях клеток рака молочной железы с гиперметилированием промотора CDH1, но в линиях клеток рака молочной железы с мутационной инактивацией CDH1 EMT не может происходить. Это противоречит гипотезе о том, что потеря E-кадгерина является начальной или основной причиной EMT. В заключение, результаты показывают, что «инактивация транскрипции E-кадгерина является эпи-феноменом и частью всей программы с гораздо более серьезными последствиями, чем потеря экспрессии только E-кадгерина».

Другие исследования также показывают что эпигенетическая регуляция экспрессии E-cadherin происходит во время метастазирования. Паттерны метилирования 5 ’CpG-островка E-кадгерина нестабильны. Во многих случаях метастатического прогрессирования эпителиальных опухолей наблюдается временная потеря E-кадгерина, а гетерогенная потеря экспрессии E-кадгерина является результатом гетерогенного паттерна метилирования промоторной области E-кадгерина.

• Кластер дифференцировки

• CDH1 + белок, + человеческий в Национальной медицинской библиотеке США Медицинский предмет Заголовки (MeSH)
• Запись GeneReviews / NCBI / NIH / UW о наследственном диффузном раке желудка
• Расположение генома человека CDH1 и подробное описание гена CDH1 на странице Браузер генома UCSC.

В эту статью включен текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте