Войти
Прямые ингибиторы тромбина (DTI ) представляют собой класс лекарств которые действуют как антикоагулянты (задерживают свертывание крови ), напрямую ингибируя фермент тромбин (фактор IIa). Некоторые из них используются в клинической практике, а другие проходят клиническую разработку. Ожидается, что несколько представителей этого класса заменят гепарин (и производные) и варфарин в различных клинических сценариях.
Существует три типа DTI в зависимости от их взаимодействия с молекулой тромбина. Двухвалентные DTI (гирудин и аналоги) связываются как с активным сайтом, так и с экзосайтом 1, тогда как одновалентные DTI связываются только с активным сайтом. Третий класс ингибиторов, значение которых в последнее время приобретает все большее значение, - это аллостерические ингибиторы.
Гирудин и его производные были первоначально обнаружены в Hirudo medicinalis :
Одивалентные DTI включают:
Тромбин демонстрирует высокий уровень аллостерической регуляции. Аллостеризм в тромбине регулируется экзоситами 1 и 2 и сайтом связывания натрия. Недавний обзор патентов показал, что общее мнение исследователей что аллостерические ингибиторы могут обеспечивать более регулируемый антикоагулянт. Некоторые из обнаруженных аллостерических ингибиторов включают аптамеры ДНК, димеры бензофурана, тримеры бензофурана, а также полимерные лигнины. Обнаружен новый сульфатированный лигнин β-O4 (SbO4L), который показал двойную механизм действия против тромбоза. Этот SbO4L показывает аллостерическое ингибирование th ромбин для фибриногена, обеспечивая конкурентное ингибирование взаимодействия тромбина с гликопротеином тромбоцитов Ibα (GPIbα), тем самым предотвращая опосредованную тромбином агрегацию тромбоцитов. Однако, несмотря на растущий интерес и достижения в области аллостеризма, ни один из ингибиторов аллостерического тромбина еще не достиг стадии клинических испытаний.
Бивалентные DTI имеют ограниченное применение в обстоятельствах, когда может быть показан гепарин, таких как острый коронарный синдром («нестабильная стенокардия»), но использовать нельзя. Поскольку их вводят путем инъекции (внутривенно, внутримышечно или подкожно ), они менее подходят для длительного лечения.
Аргатробан ( а также гирудины) используется для гепарин-индуцированной тромбоцитопении, относительно редкого, но серьезного осложнения лечения гепарином, требующего антикоагуляции (поскольку оно увеличивает риск как артериального, так и венозного тромбоза ), но не с возбудителем, гепарином.
Ксимелагатран показал хорошую эффективность по сравнению с варфарином в нескольких испытаниях по профилактике и лечению тромбоза глубоких вен и в качестве тромбопрофилактики при фибрилляции предсердий. Однако разработка была остановлена производителем AstraZeneca из-за сообщений о нарушениях ферментов печени и печеночной недостаточности.
Дабигатран является пероральным прямым ингибитором тромбина. По данным исследования RE-LY, дабигатран (прадакса) не уступает варфарину в профилактике ишемического инсульта, а также в отношении риска внутричерепного кровоизлияния и общей смертности от неклапанной фибрилляции предсердий.
В отличие от варфарина (INR) и гепарина (APTT), не существует широко доступного терапевтического мониторинга лекарственных препаратов для DTI. время свертывания экарина, хотя и не для общеклинического использования, было бы наиболее подходящим тестом для мониторинга.
