Бивалирудин

Бивалирудин

Клинические данные
Торговые названия	Ангиомакс
Другие названия	d- Фенилаланил-1-пролил-1-аргинил. -1-пролилглицилглицилглицилглицил-1-аспарагинилглицил. -1-альфа-аспартил-1-фенилаланил. -1-альфа-глутамил-1-альфа-глутамил-1 -изолейцил. -1-пролил-1-альфа-глутамил-1-альфа-глутамил. -1-тирозил-1-лейцин
AHFS / Drugs.com	Монография
Данные лицензии	EUEMA : по МНН
Беременность. категория	US:B (Отсутствие риска в исследованиях без участия человека)
Способы введения.	Внутривенное только инъекция / инфузия
Код ATC	B01AE06 (ВОЗ )
Правовой статус
Правовой статус	В целом: ℞ (Только по рецепту)
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Н / Д (только внутривенное применение)
Метаболизм	Ангиомакс выводится из плазмы за счет комбинации почечных механизмов и протеолитического расщепления
Период полувыведения	~ 25 минут у пациентов с нормальной функцией почек
Идентификаторы
Номер CAS	128270-60-0
PubChem CID	16129704
IUPHAR / BPS	6470
DrugBank	DB00006
ChemSpider	10482069
UNII	TN9BEX005G
ChEBI	CHEBI: 59173
ChEMBL	ChEMBL1201455
Панель управления CompTox (EPA )
Химические и физические данные
Формула	C98H138 N24O33
Молярная масса	2180,317 г · моль
3D-модель (JSmol )	Интерактивное изображение
SMILES CC [C @ H] (C) [C @@ H] (C (= O) N1CCC [C @ H] 1C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O) O) C (= O) N [C @@ H] (CCC (= O) O) C (= O) N [C @@ H] (CC2 = CC = C (C = C2) O) C (= O) N [C @ @H] (CC (C) C) C (= O) O) NC (= O) [C @ H] (CCC (= O) O) NC (= O) [C @ H] (CCC (= O) O) NC (= O) [C @ H] (CC3 = CC = CC = C3) NC (= O) [C @ H] (CC (= O) O) NC (= O) ЧПУ (= O) [C @ H] (CC (= O) N) NC (= O) ЧПУ (= O) ЧПУ (= O) ЧПУ (= O) ЧПУ (= O) [C @@ H] 4CCCN4C (= O) [ C @ H] (CCCNC (= N) N) NC (= O) [C @@ H] 5CCCN5C (= O) [C @@ H] (CC6 = CC = CC = C6) N
InChI InChI = 1S / C98H138N24O33 / c1-5-52 (4) 82 (96 (153) 122-39-15-23-70 (122) 92 (149) 114-60 (30-34-79 (134) 135)) 85 (142) 111-59 (29-33-78 (132) 133) 86 (143) 116-64 (43-55-24-26-56 (123) 27-25-55) 89 (146) 118 -67 (97 (154) 1 55) 40-51 (2) 3) 119-87 (144) 61 (31-35-80 (136) 137) 112-84 (141) 58 (28-32-77 (130) 131) 113-88 ( 145) 63 (42-54-18-10-7-11-19-54) 117-90 (147) 66 (45-81 (138) 139) 110-76 (129) 50-107-83 (140) 65 (44-71 (100) 124) 109-75 (128) 49-106-73 (126) 47-104-72 (125) 46-105-74 (127) 48-108-91 (148) 68- 21-13-38-121 (68) 95 (152) 62 (20-12-36-103-98 (101) 102) 115-93 (150) 69-22-14-37-120 (69) 94 ( 151) 57 (99) 41-53-16-8-6-9-17-53 / h6-11,16-19,24-27,51-52,57-70,82,123H, 5,12-15, 20-23,28-50,99H2,1-4H3, (H2,100,124) (H, 104,125) (H, 105,127) (H, 106,126) (H, 107,140) (H, 108,148) (H, 109,128) (H, 110,129) (H, 111,142) (H, 112,141) (H, 113,145) (H, 114,149) (H, 115,150) (H, 116,143) (H, 117,147) (H, 118,146) (H, 119,144) (H, 130,131) (H, 132,133) (H, 134,135) (H, 136,137) (H, 138,139) (H, 154,155) (H4,101,102,103) / t52-, 57 +, 58-, 59-, 60-, 61-, 62-, 63-, 64-, 65-, 66-, 67-, 68-, 69-, 70-, 82- / m0 / s1 Обозначение: OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N
(что это?)

Бивалирудин (Angiomax или Angiox, производимый The Medicines Company) - это прямой ингибитор тромбина (DTI).

С химической точки зрения это синтетический конгенер природного лекарственного средства гирудин (обнаружен в слюне медицинской пиявки Hirudo medicinalis).

Бивалирудин представляет собой DTI, который преодолевает многие ограничения, наблюдаемые при использовании непрямых ингибиторов тромбина, таких как гепарин. Бивалирудин - короткий синтетический пептид. Это мощный и высокоспецифичный ингибитор тромбина. Он подавляет как циркулирующий, так и связанный со сгустком тромбин, а также ингибирует опосредованную тромбином активацию и агрегацию тромбоцитов. Бивалирудин имеет быстрое начало действия и короткий период полувыведения. Он не связывается с белками плазмы (кроме тромбина) или с эритроцитами. Следовательно, он имеет предсказуемый антитромботический ответ. Отсутствует риск тромбоцитопении, индуцированной гепарином / синдрома тромбоцитопении, индуцированного гепарином (HIT / HITTS). Он не требует связывающего кофактора, такого как антитромбин, и не активирует тромбоциты. Эти характеристики делают бивалирудин идеальной альтернативой гепарину.

Клинические исследования бивалирудина продемонстрировали устойчивые положительные результаты у пациентов со стабильной стенокардией, нестабильной стенокардией (UA), инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (ИМбпST) и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ( ИМпST) подверглись ЧКВ в 7 крупных рандомизированных исследованиях. У пациентов, получавших бивалирудин, было меньше побочных эффектов по сравнению с пациентами, получавшими гепарин.

• 1 Показания
  • 1,1 США (США)
  • 1,2 ЕС (Европа)
• 2 Основные химические и фармакологические свойства
  • 2.1 Механизм действия
  • 2.2 Фармакокинетика
• 3 Дозирование и введение
• 4 Информация о безопасности
• 5 Педиатрический опыт
• 6 Сравнительные результаты
• 7 Рекомендации
• 8 См. Также
• 9 Ссылки
• 10 Внешние ссылки

США (Соединенные Штаты)

• Бивалирудин показан для использования в качестве антикоагулянта у пациентов с нестабильной стенокардией, перенесших чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (PTCA).
• Бивалирудин с временным использованием ингибитора гликопротеина IIb / IIIa (GPI) показан для использования в качестве антикоагулянта у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).
• Бивалирудин показан пациентам с или находящимся в группе риска HIT / HITTS подвергнутых PCI.
• Бивалирудин предназначен для использования с аспирином и d изучалась только у пациентов, получающих одновременно аспирин

EU (европейский)

• Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), включая пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST), перенесших первичное ЧКВ.
• Бивалирудин. также показан для лечения взрослых пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (UA / NSTEMI), запланированным для срочного или раннего вмешательства.
• Бивалирудин следует назначать с аспирином и клопидогрелом.

Механизм действия

Бивалирудин напрямую ингибирует тромбин, специфически связываясь как с каталитическим сайтом, так и с анион-связывающим экзосайтом циркулирующего и связанного со сгустком тромбина. Тромбин - сериновая протеиназа, играющая центральную роль в тромботическом процессе. Он расщепляет фибриноген на мономеры фибрина, активирует факторы V, VIII и XIII, позволяя фибрину образовывать ковалентно сшитый каркас, который стабилизирует тромб. Тромбин также способствует дальнейшему образованию тромбина и активирует тромбоциты, стимулируя агрегацию и высвобождение гранул. Связывание бивалирудина с тромбином является обратимым, поскольку тромбин медленно расщепляет связь бивалирудин-Arg 3 -Pro 4, что приводит к восстановлению функций активного центра тромбина.

Фармакокинетика.

• После внутривенного болюса бивалирудина 1 мг / кг и 4-часовой внутривенной инфузии 2,5 мг / кг / ч достигается средняя стабильная концентрация 12,3 ± 1,7 мкг / мл.
• Бивалирудин выводится из плазмы за счет сочетания почечных механизмов и протеолитического расщепления
• Период полувыведения:

- Нормальная функция почек (≥ 90 мл / мин) = 25 минут

- Легкая почечная дисфункция (60 –89 мл / мин) = 22 минуты

-Умеренная почечная дисфункция (30-59 мл / мин) = 34 минуты

-Тяжелая почечная дисфункция (≤ 29 мл / мин) = 57 минут

-Зависимость от диализа = 3,5 часа

• Клиренс снижается примерно на 20% у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и на 80% у пациентов, зависимых от диализа
• Бивалирудин поддается гемодиализу и примерно 25% выводится при гемодиализе.

Ph Armacodynamics

Время коагуляции возвращается к исходному значению примерно через 1 час после прекращения приема бивалирудина.

Бивалирудин предназначен только для внутривенного введения и поставляется в виде стерильного лиофилизированного продукта в одноразовых стеклянных флаконах. После восстановления каждый флакон содержит 250 мг бивалирудина.

Дозировка США :

• Болюс PCI: 0,75 мг / кг
• Инфузия PCI: 1,75 мг / кг / ч

Дозировка EU :

• UA / NSTEMI

-Болюс: 0,1 мг / кг

- Инфузия: 0,25 мг / кг / ч в течение до 72 часов для лечения

- Если пациент переходит на ЧКВ, следует ввести дополнительный болюс 0,5 мг / кг бивалирудина перед процедурой и инфузией увеличивают до 1,75 мг / кг / ч на время процедуры.

• ЧКВ

-Болус: 0,75 мг / кг

-Инфузия: 1,75 мг / кг / ч

• Шунтирование коронарной артерии (АКШ)

-Пациенты, поступающие на операцию АКШ вне- Помпа:

Внутривенное введение бивалирудина следует продолжать до операции. Непосредственно перед операцией следует ввести болюсную дозу 0,5 мг / кг с последующей инфузией 1,75 мг / кг / ч на протяжении операции.

-Пациенты, которым предстоит операция АКШ с помпой:

Внутривенное вливание бивалирудина следует продолжить за 1 час до операции, после чего вливание следует прекратить

Пять минут после введения болюсной дозы следует определить время активации свертывания (ACT) и при необходимости ввести дополнительный болюс 0,3 мг / кг.

Продолжение инфузии бивалирудина после ЧКВ до Необязательно, через 4 часа после процедуры, на усмотрение лечащего врача. Через 4 часа может быть начата дополнительная внутривенная инфузия бивалирудина со скоростью 0,2 или 0,25 мг / кг / ч в течение до 20 часов, если необходимо.

Бивалирудин следует вводить с оптимальной антитромбоцитарной терапией (аспирин плюс клопидогрел).

Почечная недостаточность

У пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью следует рассмотреть возможность снижения инфузионной дозы бивалирудина. Если пациент находится на гемодиализе, инфузию следует уменьшить до 0,25 мг / кг / ч. Уменьшения болюсной дозы не требуется.

Бивалирудин противопоказан пациентам с активным сильным кровотечением и гиперчувствительностью к бивалирудину или его компонентам. (В ЕС бивалирудин также противопоказан пациентам с повышенным риском кровотечения из-за нарушений гемостаза и / или необратимых нарушений свертывания крови, тяжелой неконтролируемой гипертензии, подострого бактериального эндокардита и тяжелой почечной недостаточности [СКФ <30 ml/min] and in dialysis-dependent patients).

Бивалирудин является антикоагулянтом. Следовательно,, кровотечение является ожидаемым нежелательным явлением. В клинических испытаниях у пациентов, получавших бивалирудин, частота кровотечений была статистически значительно ниже, чем у пациентов, получавших гепарин плюс ингибитор GP IIb / IIIa. Наиболее частыми (≥10%) побочными эффектами бивалирудина являются боли в спине., боль, тошнота, головная боль и гипотензия.

Бивалирудин классифицирован как Беременность Категории B.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило педиатрическую исключительность в отношении бивалирудина, на основе исследований, представленных в ответ на письменный запрос FDA об исследовании применения бивалирудина у педиатрических пациентов в возрасте от рождения до 16 лет.

Эта оценка была основана на проспективном открытом многоцентровом одноранговом исследовании бивалирудина в качестве процедурного антикоагулянта в педиатрической популяции, подвергающейся внутрисосудистым процедурам по поводу врожденного порока сердца.

Результаты исследования показывают, что фармакокинетический (PK) и фармакодинамический (PD) ответ бивалирудина в педиатрической популяции предсказуем и ведет себя так же, как и у взрослых.

Бивалирудин подтвержден 7 крупными рандомизированными исследованиями. Эти испытания включают REPLACE-2 (рандомизированная оценка PCI, связывающего ангиомакс с уменьшением клинических событий-2), BAT (испытание бивалирудиновой ангиопластики), ACUITY (испытание стратегии выбора острой катетеризации и неотложного вмешательства) и HORIZONS AMI (согласование результатов с реваскуляризацией и стентами). в AMI). Было обследовано 25000 пациентов с низким и высоким риском ишемических осложнений, перенесших ЧКВ. Бивалирудин с предварительным GPIIb / IIIa или без него продемонстрировал аналогичные ангиографические и процедурные результаты и улучшил клинические результаты по сравнению с гепарином плюс GPIIb / IIIa.

ГОРИЗОНТ-ОМИ

ГОРИЗОНТ-ОИМ был проспективным, рандомизированным, открытым, двойным arm многоцентровое исследование у пациентов с ИМпST, перенесших первичное PCI

Результаты за 30 дней

• Частота чистых нежелательных клинических явлений (9,2% против 12,1%) и больших кровотечений (4,9% против 8,3%) была значительно снижена при монотерапии бивалирудином по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) плюс ингибитор GP IIb / IIIa с аналогичной частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (5,4 против 5,5%) через 30 дней.
• Значительное снижение частоты сердечной смертности у пациентов, получавших монотерапию бивалирудином по сравнению с UFH plus ингибитор GP IIb / IIIa наблюдался (1,8% против 2,9%) через 30 дней.
• Пациенты, получавшие монотерапию Ангиомаксом, имели сходные показатели общего тромбоза стента (определение Консорциума академических исследований (ARC)) через 30 дней по сравнению с НФГ плюс ингибитор GP IIb / IIIa (2,5% против 1,9%), за исключением острого тромбоза стента (<24 hours), which was higher for the bivalirudin-treated patients at 1.3% vs 0.3% for the UFH-GP IIb/IIIa-inhibitor-treated patients.

Результаты за 1 год

• Через 1 год наблюдения снижение частоты нетто нежелательные клинические явления (15,7% против 18,3%) и сильное кровотечение (5,8% против 4,9%) сохранялись в группе монотерапии бивалирудином по сравнению с НФГ плюс группа ингибиторов GP IIb / IIIa, без разницы в частоте серьезных сердечно-сосудистых событий (11,9% против 11,9%)
• Значительное снижение частоты сердечной смертности у Пациенты, получавшие монотерапию бивалирудином по сравнению с НФГ плюс ингибитор GP IIb / IIIa, поддерживались в течение 1 года в исследовании HORIZONS AMI (2,1% против 3,8%). Частота тромбоза стента через 1 год также была сходной между двумя группами лечения (3,5 % в группе Ангиомакса по сравнению с 3,2% в группе ингибиторов НФГ плюс GP IIb / IIIa).

Результаты за 2 года

• Через 2 года наблюдения снижение частоты чистых нежелательных клинических явлений ( 22,3% против 24,8%) и сильное кровотечение (6,4% против 9,6%) сохранялось в группе монотерапии бивалирудином по сравнению с группой ингибиторов ГП IIb / IIIa без разницы в частоте серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (18,7% против 18,8%)
• Значительное снижение частоты сердечной смертности у пациентов, получавших монотерапию бивалирудином, по сравнению с НФГ pl нам ингибитор GP IIb / IIIa поддерживался через 2 года в исследовании HORIZONS AMI (2,5% против 4,2%)
• Через 2 года наблюдения монотерапия бивалирудином привела к 25% снижению Смертность от всех причин, представляющая 15 спасенных жизней на 1000 пролеченных пациентов (количество, необходимое для лечения [NNT] = 67, чтобы спасти 1 жизнь).
• Частота тромбоза стента (определенная / вероятная ARC) через 2 года составила также одинаковы между двумя группами лечения (4,6% в группе ангиомакса против 4,3% в группе ингибиторов НФГ плюс GP IIb / IIIa).

ACUITY

ACUITY было большим многоцентровым, проспективным, открытым, 3 -армейское исследование, предназначенное для определения оптимальных режимов антитромботической терапии у пациентов с UA / NSTEMI, которым проводится раннее инвазивное лечение.

30-дневные результаты

• Монотерапия бивалирудином обеспечила превосходные чистые клинические результаты по сравнению с любой схемой гепарина с ингибитором GP IIb / IIIa (10,1% против 11,7%) через 30 дней.
• Заболеваемость Обширное кровотечение по шкале ACUITY (без АКШ) значительно снизилось на 47% в группе монотерапии бивалирудином по сравнению с группой гепарина с ингибитором GP IIb / IIIa (3,0% против 5,7%) через 30 дней.

Результаты за 1 год

• Только бивалирудин не продемонстрировал разницы в частоте сложных ишемических осложнений (смерть, ИМ, незапланированная реваскуляризация по поводу ишемии) по сравнению с гепарином с ингибированием GP IIb / IIIa (16,4% против 16,3%) через 12 месяцев.

REPLACE-2

REPLACE-2 было многоцентровым двойным слепым рандомизированным клиническим испытанием с тройной фиктивностью у пациентов с низким и средним риском ишемических осложнений, перенесших ЧКВ.

30 дней

• Частота чистых неблагоприятных клинических событий (9,2% против 10,0%) и серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (7,6% против 7,1%) была снижена при монотерапии бивалирудином по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) плюс ингибитор GP IIb / IIIa со значительным снижением частоты серьезных кровотечений (2,4 против 4,1%) через 30 дней.

Результаты за 1 год

• Различия в смертности в пользу бивалирудина через 30 дней и 6 месяцев сохранялись на уровне 12 месяцев и продемонстрировало снижение риска смерти на 24% по сравнению с гепарином плюс ингибирование GP IIb / IIIa.

BAT

Исследование фазы III бивалирудиновой ангиопластики (BAT) было рандомизированным, проспективным, двойным слепым, многоцентровым исследованием у пациентов. с нестабильной стенокардией перенесла ЧТКА.

• Совокупная конечная точка смерти, инфаркта миокарда или реваскуляризации наблюдалась у 6,2% пациентов, получавших бивалирудин, и у 7,9% пациентов, получавших гепарин.
• Значительное снижение клинических событий сохранялось через 90 дней с абсолютной пользой
• Частота серьезных кровотечений за весь период госпитализации у пациентов, которым назначен бивалирудин, составила 3,7% по сравнению с 9,3% у пациентов, рандомизированных на гепарин.

Бивалирудин. имеет рекомендации Класса I в нескольких национальных руководствах.

Рекомендации США

Руководства ЕС

• Открытие и разработка прямых ингибиторов тромбина

• Гепарин более эффективен, чем бивалируд в разделе «Лечение пациентов во время ЧКВ» - журнал по диагностической и интервенционной кардиологии