Войти
CD154, также называемый лигандом CD40 или CD40L, представляет собой белок , который в первую очередь экспрессируется на активированных Т-клетках и является членом надсемейства молекул TNF. Он связывается с CD40 (белок) на антигенпрезентирующих клетках (APC), что приводит к многим эффектам в зависимости от типа клетки-мишени. Всего CD40L имеет трех партнеров по связыванию: CD40, α5β1, интегрин и αIIbβ3. CD154 действует как костимулирующая молекула и особенно важен для подмножества Т-клеток, называемых Т-фолликулярными вспомогательными клетками (TFHклетками). На клетках T FH CD154 способствует созреванию и функционированию B-клеток, взаимодействуя с CD40 на поверхности B-клеток и, таким образом, облегчая межклеточную коммуникацию. Дефект этого гена приводит к неспособности пройти переключение класса иммуноглобулинов и связан с синдромом гипер-IgM. Отсутствие CD154 также останавливает образование зародышевых центров и, следовательно, запрещает созревание аффинности антитела , важный процесс в адаптивной иммунной системе.
В 1991 году три группы сообщили об обнаружении CD154. Сет Ледерман, Майкл Йеллин и Леонард Чесс из Колумбийского университета создали мышиное моноклональное антитело 5c8, которое ингибировало контактно-зависимую хелперную функцию Т-клеток в клетках человека и характеризовалось 32 кДа поверхностный белок временно экспрессируется на активированных CD4 + Т-клетках. Ричард Армитидж из Immunex клонировал кДНК, кодирующую CD154, путем скрининга библиотеки экспрессии с помощью CD40-Ig. Randolph Noelle из Dartmouth Medical School генерировал антитело, которое связывало белок 39 кДа на мышиных Т-клетках и подавляло вспомогательную функцию. Ноэль оспаривала патент Ледермана, но проблема (называемая вмешательством) была отклонена по всем пунктам
Лиганд CD40 (CD154) в основном экспрессируется на активированных CD4 + Т-лимфоцитах, но также обнаруживается в растворимая форма. Хотя CD40L был первоначально описан на Т-лимфоцитах, его экспрессия с тех пор была обнаружена на большом количестве клеток, включая тромбоциты, тучные клетки, макрофаги, базофилы, NK-клетки, В-лимфоциты, а также негематопоэтические клетки (клетки гладких мышц, эндотелиальные клетки и эпителиальные клетки).
CD40L играет центральную роль в костимуляции и регуляции иммунного ответа посредством примирования Т-клеток и активации CD40-экспрессирующие иммунные клетки.
В макрофаге первичным сигналом для активации является IFN-γ от Th1 типа CD4 Т-клетки. Вторичным сигналом является CD40L на Т-клетке, которая связывает CD40 на поверхности макрофага клетки. В результате макрофаг экспрессирует больше рецепторов CD40 и TNF на своей поверхности, что способствует повышению уровня активации. Затем активированный макрофаг может разрушить фагоцитированные бактерии и продуцировать больше цитокинов.
T-клеточная активация B-клеток, показывающая TH2-клетку (слева), B-клетку (справа) и несколько взаимодействующих молекул, TH2-клетка экспрессирует CD40L. В-клетки могут представлять антигены специализированной группе, называемой TFHклетками. Если активированная TFHклетка распознает пептид, представленный B-клеткой, CD40L на T-клетке связывается с CD40 B-клетки, вызывая активацию B-клетки. Т-клетки также продуцируют ИЛ-4, который напрямую влияет на В-клетки. В результате этой стимуляции В-клетка может подвергаться быстрому клеточному делению с образованием зародышевого центра, где антитело переключение изотипа и созревание аффинности, а также их дифференцировка в плазматические клетки и В-клетки памяти. Конечным результатом является В-клетка, которая способна массово продуцировать специфические антитела против антигенной мишени. Ранние доказательства этих эффектов заключались в том, что у мышей с дефицитом CD40 или CD154 наблюдается незначительное переключение классов или формирование зародышевого центра и сильное подавление иммунных ответов.
Активация эндотелиальных клеток с помощью CD40L (например, из активированных тромбоцитов ) приводит к продукции активных форм кислорода, а также продукция хемокинов и цитокинов и экспрессия молекул адгезии, таких как E-селектин, ICAM-1 и ВКАМ-1. Эта воспалительная реакция в эндотелиальных клетках способствует привлечению лейкоцитов к поражениям и потенциально может способствовать атерогенезу. Было показано, что CD40L является потенциальным биомаркером атеросклеротической нестабильности.
Было показано, что CD154 взаимодействует с RNF128.
