Войти
Oct-4 (октамер связывающий фактор транскрипции 4), также известный как POU5F1 (домен POU, класс 5, фактор транскрипции 1), представляет собой белок, который у человека кодируется геном POU5F1 . Oct-4 представляет собой фактор транскрипции гомеодомена семейства POU. Он критически участвует в самообновлении недифференцированных эмбриональных стволовых клеток. По существу, он часто используется в качестве маркера для недифференцированных клеток. Экспрессия Oct-4 должна строго регулироваться; слишком много или слишком мало вызовет дифференцировку клеток.
Octamer-связывающий фактор транскрипции 4, OCT-4, представляет собой белок фактора транскрипции, который кодируется геном Pou5f1 и является частью POU (Pit- Oct-Unc) семья. OCT-4 состоит из мотива октамера, определенной последовательности ДНК AGTCAAAT, которая связывается с их генами-мишенями и активирует или деактивирует определенные выражения. Эти экспрессии генов затем приводят к фенотипическим изменениям дифференцировки стволовых клеток во время развития эмбриона млекопитающего. Он играет жизненно важную роль в определении судьбы как внутренних массовых клеток, так и эмбриональных стволовых клеток и обладает способностью поддерживать плюрипотентность на протяжении всего эмбрионального развития. Недавно было отмечено, что OCT-4 не только поддерживает плюрипотентность в эмбриональных клетках, но также обладает способностью регулировать пролиферацию раковых клеток и может быть обнаружен при различных раковых заболеваниях, таких как опухоли поджелудочной железы, легких, печени и яичек половых клеток во взрослых половых клетках.. Другой дефект, который может иметь этот ген, - это диспластический рост в эпителиальных тканях, который вызван недостатком OCT-4 в эпителиальных клетках.
Фактор транскрипции Oct-4 изначально активен как материнский фактор в ооцит и остается активным в эмбрионах на протяжении всего доимплантационного периода. Экспрессия Oct-4 связана с недифференцированным фенотипом и опухолями. Нокдаун гена Oct-4 способствует дифференцировке, демонстрируя роль этих факторов в самообновлении эмбриональных стволовых клеток человека. Oct-4 может образовывать гетеродимер с Sox2, так что эти два белка связывают ДНК вместе.
Эмбрионы мыши, дефицитные по Oct-4 или имеющие низкие уровни экспрессии Oct-4, не могут формируют внутреннюю клеточную массу, теряют плюрипотентность и дифференцируются в трофэктодерму. Следовательно, уровень экспрессии Oct-4 у мышей жизненно важен для регуляции плюрипотентности и ранней дифференцировки клеток, поскольку одна из его основных функций - удерживать эмбрион от дифференцировки.
Ортологи Oct-4 у людей и других видов включают:
| Вид | Entrez GeneID | Хромосома | Местоположение | RefSeq (мРНК) | RefSeq (белок) |
| Mus musculus (мышь) | 18999 | 17,17 B1; 17 19,23 см | NC_000083.4, 35114104..35118822 (Plus Strand) | NM_013633.1 | NP_038661.1 |
| Homo sapiens (человек) | 5460 | 6, 6p21.31 | NC_000006.10, 31246432-31240107 (минус Strand) | NM_002701.3 | NP_002692.2 (полноразмерная изоформа). NP_002692.1 (N-концевая усеченная изоформа) |
| Rattus norvegicus (крыса) | 294562 | 20 | NW_001084776, 650467-655015 (минус-цепь) | NM_001009178 | NP_001009178 |
| Данио рерио (рыба данио) | 303333 | 21 | NC_007127.1, 27995548-28000317 (Минус-прядь) | NM_131112 | NP_571187 |
Oct-4 содержит следующее белковые домены :
| Домен | Описание | Длина (AA) |
|---|---|---|
| Домен POU | Обнаружен в факторах транскрипции Pit-Oct-Unc | 75 |
| Гомеодомен | ДНК-связывающие домены, участвующие в регуляции транскрипции ключевых процессов развития эукариот; может связываться с ДНК в виде мономеров или гомодимеров и / или гетеродимеров специфическим для последовательности образом. | 59 |
Oct-4 участвует в онкогенезе взрослых зародышей клетки. Было обнаружено, что эктопическая экспрессия фактора у взрослых мышей вызывает образование диспластических поражений кожи и кишечника. Дисплазия кишечника возникла в результате увеличения популяции клеток-предшественников и усиления транскрипции β-катенина за счет ингибирования клеточной дифференцировки.
В 2000 году Нива и др. использовали условную экспрессию и репрессию в мышиных эмбриональных стволовых клетках для определения потребности в Oct-4 для поддержания способности к развитию. Хотя определение транскрипции часто рассматривается как бинарная система контроля включения-выключения, они обнаружили, что точный уровень Oct-4 управляет 3 разными судьбами ES-клеток. Увеличение экспрессии менее чем в 2 раза вызывает дифференцировку в примитивную энтодерму и мезодерму. Напротив, репрессия Oct-4 вызывает потерю плюрипотентности и дедифференцировку трофэктодермы. Таким образом, критическое количество Oct-4 необходимо для поддержания самообновления стволовых клеток, а повышающая или понижающая регуляция индуцирует дивергентные программы развития. Изменения уровней Oct-4 не вызывают независимой дифференцировки, но также контролируются уровнями Sox2. Снижение Sox2 сопровождает повышенные уровни Oct-4, способствуя мезендодермальной судьбе, при этом Oct-4 активно ингибирует эктодермальную дифференцировку. Подавленные уровни Oct-4, которые приводят к эктодермальной дифференцировке, сопровождаются увеличением Sox2, который эффективно ингибирует мезэндодермальную дифференцировку. Niwa et al. предположили, что их находки установили роль Oct-4 как главного регулятора плюрипотентности, который контролирует приверженность клонов, и продемонстрировали сложность критических регуляторов транскрипции и, как следствие, важность количественного анализа.
Факторы транскрипции Oct-4, Sox2 и Nanog являются частью сложной регуляторной сети с Oct-4 и Sox2, способной напрямую регулировать Nanog путем связывания с его промотором, и необходимы для поддержания самообновляющейся недифференцированной состояние внутренней клеточной массы бластоцисты, линии эмбриональных стволовых клеток (которые представляют собой клеточные линии, полученные из внутренней клеточной массы) и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Хотя было показано, что дифференциальная повышающая и понижающая регуляция Oct-4 и Sox2 способствует дифференцировке, для продолжения дифференцировки должна происходить понижающая регуляция Nanog.
Oct- 4 является одним из факторов транскрипции, используемых для создания индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК), вместе с Sox2, Klf4 и часто c- Myc (OSKM) у мыши, демонстрируя его способность вызывать состояние, подобное эмбриональным стволовым клеткам. Эти факторы часто называют «факторами перепрограммирования Яманаки». Этот эффект перепрограммирования также наблюдался с возвращением человеческих фибробластных клеток в ИПСК через Oct-4 вместе с Sox2, Nanog и. Использование факторов репрограммирования Томсона позволяет избежать избыточной экспрессии онкогена c-Myc. Позже было определено, что только двух из этих четырех факторов, Oct4 и Klf4, было достаточно для репрограммирования нейральных стволовых клеток взрослых мышей. Наконец, было показано, что для этого преобразования достаточно одного фактора, Oct-4. Более того, в то время как Sox2, Klf4 и cMyc могут быть заменены соответствующими членами их семей, более близкие родственники Oct4, Oct1 и Oct6, не могут вызвать плюрипотентность, тем самым демонстрируя исключительность Oct4 среди Факторы транскрипции ПОУ. Однако позже было показано, что Oct4 можно полностью исключить из коктейля Yamanaka, а оставшиеся три фактора, Sox2, Klf4 и cMyc (SKM) могут генерировать iPSC мыши с резко увеличенным потенциалом развития. Это говорит о том, что Oct4 увеличивает эффективность перепрограммирования, но снижает качество получаемых ИПСК.
Некоторые исследования предполагают роль Oct-4 в поддержании способности к самообновлению взрослые соматические стволовые клетки (т.е. стволовые клетки эпителия, костного мозга, печени и т. Д.). Другие ученые представили доказательства обратного и отвергают эти исследования как артефакты культивирования in vitro или интерпретируют фоновый шум как сигнал и предупреждают о псевдогенах Oct-4 , дающих ложное определение экспрессии Oct-4. Oct-4 также участвует в качестве маркера раковых стволовых клеток.
.. 
.. 