N-нитрозодиметиламин

N-нитрозодиметиламин (NDMA ), также известный как диметилнитрозамин (DMN ), представляет собой органическое соединение с формулой (CH 3)2NNO. Это один из простейших представителей большого класса N-нитрозамины. Это летучее масло желтого цвета. NDMA привлек широкое внимание как очень гепатотоксичный и известный канцероген для лабораторных животных.

Содержание

1 Случай
- 1.1 Питьевая вода
- 1.2 Вылеченное мясо t
- 1.3 Ракетное топливо
2 Постановление
- 2.1 США
- 2.2 Европейский Союз
3 Химия
4 В качестве яда
5 Лекарственное загрязнение
6 Ссылки
7 Внешние ссылки

Возникновение

Питьевая вода

Из более общих соображений, NDMA может быть получен путем обработки воды путем хлорирования или хлораминирование. Вопрос в том, на каком уровне он производится. В американском штате Калифорния допустимый уровень составляет 10 нанограмм / литр. Канадская провинция Онтарио установила стандарт на уровне 9 нг / л. Потенциальная проблема более серьезна для оборотной воды, которая может содержать диметиламин. Кроме того, NDMA может образовываться или выщелачиваться во время обработки воды анионообменными смолами.

Загрязнение питьевой воды NDMA вызывает особую озабоченность из-за малых концентраций, при которых он вреден, трудность в обнаружении его при этих концентрациях и в трудности его удаления из питьевой воды. Он не подвергается биологическому разложению, адсорбции или улетучиванию. Таким образом, он не удаляется активированным углем и легко проходит через почвы. Относительно высокие уровни УФ излучения в диапазоне от 200 до 260 нм разрывают связь N – N и, таким образом, могут использоваться для разрушения NDMA. Кроме того, обратный осмос удаляет приблизительно 50% NDMA.

Вяленое мясо

NDMA обнаруживается в небольших количествах во многих предметах потребления человеком, включая вяленое мясо, рыбу и т. Д. пиво и табачный дым. Путь образования NDMA включает азотистую кислоту, производимую из нитрита натрия, который используется для вяления мяса. NDMA возникает в результате комбинации азотистой кислоты и диметиламина, получаемой в результате разложения диетического белка в нижнем отделе кишечника.

Ракетное топливо

Несимметричный диметилгидразин, ракетное топливо, является высокоэффективным предшественником NDMA :

(CH 3)2NNH 2 + 2 O → (CH 3)2NNO + H 2O

Подземные воды вблизи мест запуска ракет часто имеют высокий уровень NDMA.

Регламент

США

Агентство по охране окружающей среды США (EPA) определило, что максимально допустимая концентрация NDMA в питьевой воде составляет 7 нг. / L. EPA еще не установило нормативный максимальный уровень загрязнения (MCL) для питьевой воды. В высоких дозах это «сильный гепатотоксин, который может вызвать фиброз печень "у крыс. Индуцирование опухолей печени у крыс после хронического воздействия низких доз хорошо задокументировано. Его токсическое воздействие на людей выведено из экспериментов на животных, но не установлено экспериментально.

Это я s классифицируется как чрезвычайно опасное вещество в Соединенных Штатах в соответствии с определением в разделе 302 Закона США о чрезвычайном планировании и праве общества на информацию (42 U.S.C. 11002) и подлежат строгим требованиям отчетности предприятиями, которые производят, хранят или используют его в значительных количествах.

Он был обнаружен в виде примеси в валсартане и другом ангиотензине II блокаторы рецепторов (БРА), используемые для лечения высокого кровяного давления и сердечной недостаточности. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США подтвердило, что уровни NDMA и / или N-нитрозодиэтиламина (NDEA) превышают временные допустимые пределы приема, и пораженные лекарственные средства отзываются с Ноябрь 2019 г.

FDA также требует от производителей антацидов, в состав которых входит ранитидин, таких как Zantac, отозвать свои продукты, поскольку со временем в ранитидине формируются неприемлемые уровни NDMA, особенно когда эти антациды

FDA также потребовало, чтобы производители метформина с расширенным высвобождением (ER) отозвали свои продукты из-за недопустимых уровней NDMA.

Европейский Союз

В июле 2020 года Комитет по лекарственным средствам для использования человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) издал заключение, требующее компаниям принять меры по ограничению присутствия нитрозаминов в лекарственных препаратах для людей, насколько это возможно, и обеспечить уровень этих примесей не превышать установленных лимитов. Нитрозамины классифицируются как вероятные канцерогены для человека (вещества, которые могут вызывать рак). Пределы содержания нитрозаминов в лекарствах были установлены с использованием международно согласованных стандартов (ICH M7 (R1)) на основе воздействия на протяжении всей жизни. Как правило, люди не должны подвергаться пожизненному риску заболеть раком, превышающему 1 на 100 000 из-за наличия нитрозаминов в их лекарствах. Регуляторы ЕС впервые узнали о нитрозаминах в лекарствах в середине 2018 года и приняли регулирующие меры, в том числе отозвали лекарства и прекратили использование активных веществ от некоторых производителей. Последующий обзор препаратов сартанового кровяного давления с помощью CHMP в 2019 году привел к новым требованиям к производству сартанов, в то время как его обзор ранитидина рекомендовал в 2020 году приостановку приема ранитидиновых препаратов во всем ЕС.

Химия

Ядро C 2N2O NDMA является плоским, как установлено рентгеновской кристаллографией. Центральный азот связан с двумя метильными группами и группой NO с валентными углами 120 °. Расстояния N-N и N-O составляют 1,32 и 1,26 Å соответственно.

NDMA образуется из различных диметиламинсодержащих соединений, например гидролиз диметилформамида. Диметиламин подвержен окислению до несимметричного диметилгидразина, который окисляется на воздухе до NDMA.

В лаборатории NDMA можно синтезировать реакцией азотистой кислоты с диметиламин :

HONO + (CH 3)2NH → (CH 3)2NNO + H 2O

Механизм его канцерогенности включает стадии метаболической активации, приводящие к образованию метилдиазония, алкилирующего агента.

Метаболическая активация NDMA, имеющая отношение к его причине рака.

В качестве яда

Несколько инцидентов, в которых NDMA использовался для намеренного отравления другого человека, привлекли внимание средств массовой информации. В 1978 году учитель из Ульма, Германия был приговорен к пожизненному заключению за попытку убийства своей жены, отравив варенье с NDMA и скармлив его ей. Жена и учитель позже умерли от печеночной недостаточности. Также в 1978 году Стивен Рой Харпер добавил лимонад с NDMA в больницу. Дом семьи Джонсонов в Омахе, Небраска. Инцидент привел к гибели 30-летних старый Дуэйн Джонсон и 11-месячный Чад Шелтон. За свое преступление Харпер был приговорен к смертной казни, но покончил жизнь самоубийством в тюрьме, прежде чем его казнь могла быть приведена в исполнение.

В деле об отравлении Фудань в 2013 году Хуан Ян, аспирант медицинского факультета Университет Фудань, пострадал от отравления в Шанхае, Китай. Хуан был отравлен своим соседом по комнате Линь Сеньхао, который поместил NDMA в кулер с водой в их общежитии. Линь утверждал, что сделал это только как первоапрельскую шутку. Он получил смертный приговор и был казнен в 2015 году. В 2018 году NDMA использовался при попытке отравления в Королевском университете в Кингстоне, Канада.

Загрязнение наркотиков

В 2018 году, а затем снова в конце 2019 года, различные марки валсартана были отозваны из-за загрязнения N-нитрозодиметиламином. В 2019 году ранитидин был отозван во всем мире из-за загрязнения NDMA. В декабре 2019 года FDA начало тестирование образцов препарата для лечения диабета метформин на канцероген N-нитрозодиметиламин (NDMA). Объявление FDA последовало за отзывом трех версий метформина в Сингапуре и запросом Европейского агентства по лекарственным средствам на тестирование производителей на NDMA.

В сентябре 2019 года канцероген N-нитрозодиметиламин (NDMA) был обнаружен в продуктах ранитидина от ряда производителей, что привело к отзыву. В апреле 2020 года он был снят с рынка США и приостановлен в Европейском Союзе из-за этих опасений.

Ссылки

Внешние ссылки