Войти
Мукоадгезия описывает силы притяжения между биологическим материалом и слизью или слизистой оболочкой. Слизистые оболочки прилипают к эпителиальным поверхностям, таким как желудочно-кишечный тракт (желудочно-кишечный тракт), влагалище, легкие, глаза и т. Д. Они обычно гидрофильны, поскольку содержат много макромолекул водорода из-за большого количества воды (примерно 95%) в его составе. Однако муцин также содержит гликопротеины, которые способствуют образованию гелеобразного вещества. Понимание механизмов гидрофильного связывания и адгезии слизи к биологическому материалу имеет первостепенное значение для создания наиболее эффективных приложений. Например, в системах доставки лекарств через слой слизи необходимо проникнуть, чтобы эффективно транспортировать микро- или наноразмерные частицы лекарства в организм. Биоадгезия - это механизм, с помощью которого два биологических материала удерживаются вместе межфазными силами.
Мукоадгезия включает в себя несколько типов механизмов склеивания, и именно взаимодействие между каждым процессом способствует адгезивному процессу. Основными категориями являются теория смачивания, теория адсорбции, теория диффузии, электростатическая теория и теория разрушения. Конкретные процессы включают механическую блокировку, электростатические процессы, процессы диффузионного взаимопроникновения, адсорбции и разрушения.
Теория смачивания: смачивание - самая старая и наиболее распространенная теория адгезии. Компоненты клея в жидком растворе закрепляются на неровностях основы и в конечном итоге затвердевают, образуя участки для приклеивания. Эффекты поверхностного натяжения ограничивают движение клея по поверхности подложки и связаны с термодинамической работой адгезии уравнением Дюпре. Измерение сродства клея к подложке выполняется путем определения краевого угла смачивания. Углы смачивания, близкие к нулю, указывают на более смачиваемое взаимодействие, и эти взаимодействия имеют большую растекаемость.
Теория адсорбции: адсорбция - еще одна широко принятая теория, согласно которой адгезия между субстратом и клеем происходит за счет первичного и вторичного связывания. Первичные связи обусловлены хемосорбцией и приводят к сравнительно длительным ковалентным и нековалентным связям. Среди ковалентных связей наиболее важными, вероятно, являются дисульфидные связи. Тиолированные полимеры - назначенные thiomers - являются мукоадгезивными полимерами, которые могут образовывать дисульфидные связи с богатым цистеином субдоменами слизи гликопротеинов. Недавно было разработано несколько новых классов полимеров, которые способны образовывать ковалентные связи с поверхностями слизистой оболочки подобно тиомерам. Эти полимеры имеют в своей структуре группы акрилоила, метакрилоила, малеимида, бороната и N-гидрокси (сульфо) сукцинимида. Среди нековалентных связей наиболее важны вероятные ионные взаимодействия, такие как взаимодействия мукоадгезивных хитозанов с анионно заряженной слизью и водородные связи. Вторичные связи включают слабые силы Ван-дер-Ваальса и взаимодействия между гидрофобной субструктурой.
Теория диффузии: механизм диффузии включает полимерные и муциновые цепи адгезива, проникающие в матрицу субстрата и образующие полупостоянную связь. По мере увеличения сходства между клеем и субстратом увеличивается и степень мукоадгезии. Прочность связи увеличивается со степенью проникновения, увеличивая прочность сцепления. Скорость проникновения определяется коэффициентом диффузии, степенью гибкости цепочек адсорбата, подвижностью и временем контакта. Сам механизм диффузии зависит от длины имплантируемых молекулярных цепей и плотности сшивки, а также регулируется градиентом концентрации.
Электростатическая теория: это электростатический процесс, связанный с переносом электронов через поверхность раздела между подложкой и клеем. Конечным результатом является образование двойного слоя зарядов, которые притягиваются друг к другу из-за уравновешивания слоев Ферми и, следовательно, вызывают адгезию. Эта теория работает только при условии, что подложка и клей имеют разные электростатические характеристики поверхности.
Места, где могут возникнуть трещины при проверке теории разрушения. Теория разрушения ищет силы, необходимые для разделения на границе раздела, но разрушения могут возникать из-за когезионного разрушения внутри любого из слоев. Теория разрушения: теория разрушения является основным механизмом определения механической прочности конкретного мукоадгезива и описывает силу, необходимую для разделения двух материалов после возникновения мукоадгезии. Предел прочности на разрыв определяется разделяющей силой и общей площадью поверхности сцепления, и разрушение обычно происходит на одной из поверхностей, а не на границе раздела. Поскольку теория разрушения имеет дело только с силой разделения, диффузия и проникновение полимеров не учитываются в этом механизме.
Мукоадгезивный процесс будет сильно отличаться в зависимости от поверхности и свойств клея. Тем не менее, были определены два основных этапа процесса: этап контакта и этап консолидации.
Стадия контакта - это начальное смачивание, которое происходит между клеем и мембраной. Это может происходить механически путем объединения двух поверхностей или через системы организма, например, когда частицы оседают в носовой полости при вдыхании. Принципы начальной адсорбции адсорбатов малых молекул можно описать теорией ДЛВО.
Согласно теории DLVO, частицы удерживаются во взвешенном состоянии за счет баланса сил притяжения и отталкивания. Эта теория может быть применена к адсорбции небольших молекул, таких как мукоадгезивные полимеры, на поверхностях, таких как слои слизи. Частицы обычно испытывают притягательные силы Ван-дер-Ваальса, которые способствуют коагуляции ; в контексте адсорбции слои частиц и слизи естественным образом притягиваются. Силы притяжения между частицами возрастают с уменьшением размера частиц из-за увеличения отношения площади поверхности к объему. Это увеличивает силу ван-дер-ваальсовых взаимодействий, поэтому более мелкие частицы должны легче адсорбироваться на слизистых оболочках.
Теория DLVO также объясняет некоторые проблемы в установлении контакта между частицами и слоями слизи в мукоадгезии из-за их сил отталкивания. На поверхностях образуется двойной электрический слой, если они находятся в растворе, содержащем ионы, как в случае со многими системами организма, создавая электростатические силы отталкивания между клеем и поверхностью. Стерические эффекты также могут препятствовать адсорбции частиц на поверхности. Энтропия или беспорядок в системе будут уменьшаться по мере адсорбции полимерных мукоадгезивов на поверхностях, что затрудняет установление контакта между адгезивом и мембраной. Клеи с большими группами поверхности также будут испытывать уменьшение энтропии по мере приближения к поверхности, создавая отталкивание.
Начальная адсорбция молекулы клея также будет зависеть от смачивания между клеем и мембраной. Это можно описать с помощью уравнения Юнга:
где - межфазное натяжение между мембраной и газом или окружающей средой тела, - это межфазное натяжение между биоадгезивом и мембраной, - это межфазное натяжение между биоадгезивом и окружающей средой тела, и - угол контакта биоадгезива с мембраной. Идеальный угол контакта составляет 0 °, что означает, что биоадгезив идеально смачивает мембрану и достигается хороший контакт. Межфазное натяжение можно измерить с помощью обычных экспериментальных методов, таких как пластина Вильгельми или метод кольца Дю Ную, чтобы предсказать, будет ли клей хорошо контактировать с мембраной.
Механизм действия мукоадгезии. Сухая слизь не прилипает к мукоадгезиву, но в присутствии влаги слизь становится пластичной и может образовывать межмолекулярные связи. Стадия консолидации мукоадгезии включает установление адгезионных взаимодействий для усиления прочной или продолжительной адгезии. Когда присутствует влага, мукоадгезивные материалы активируются, и система становится пластифицированной. Этот стимул позволяет мукоадгезивным молекулам отделиться и освободиться, продолжая связываться слабыми ван-дер-ваальсовыми и водородными связями. Факторы уплотнения важны для поверхности, когда она подвергается значительным смещающим нагрузкам. Существует множество теорий мукоадгезии, объясняющих стадию консолидации, две основные из которых сосредоточены на взаимопроникновении макромолекул и дегидратации.
Взаимопроникновение биоадгезива со слизью. На стадии контакта два материала вступают в контакт. На стадии консолидации происходит взаимопроникновение полимеров. Теория макромолекулярного взаимопроникновения, также известная как теория диффузии, утверждает, что мукоадгезивные молекулы и гликопротеины слизи взаимно взаимодействуют посредством взаимопроникновения их цепей и образования вторичных полупостоянных адгезионных связей. Для реализации теории макромолекулярного взаимопроникновения необходимо, чтобы мукоадгезивное устройство имело особенности или свойства, благоприятствующие как химическим, так и механическим взаимодействиям. Молекулы, которые могут проявлять мукоадгезивные свойства, представляют собой молекулы с группами построения водородных связей, высокой молекулярной массой, гибкими цепями и поверхностно-активными свойствами.
Считается, что увеличение силы адгезии связано со степенью проникновения полимерных цепей. В литературе указывается, что степень проникновения, необходимая для эффективных биоадгезионных связей, находится в диапазоне 0,2-0,5 мкм. Следующее уравнение можно использовать для оценки степени проникновения цепей полимера и слизи:
с, как время контакта и в качестве коэффициента диффузии мукоадгезивного материала в слизи. Максимальная прочность сцепления достигается, когда глубина проникновения приблизительно равна размеру полимерной цепи. Свойства взаимной растворимости и структурного сходства улучшают мукоадгезивную связь.
Теория обезвоживания объясняет, почему мукоадгезия может возникать быстро. Когда два геля, способных к быстрому гелеобразованию в водной среде, контактируют, между двумя гелями происходит движение до тех пор, пока не будет достигнуто состояние равновесия. Гели, связанные с сильным сродством к воде, будут иметь высокое осмотическое давление и большую силу набухания. Разница в осмотическом давлении, когда эти гели контактируют со слизистыми гелями, втягивает воду в состав и быстро обезвоживает слизистый гель, вызывая перемешивание и уплотнение до достижения равновесия.
Эта смесь состава и слизи может увеличить время контакта со слизистой оболочкой, что приведет к укреплению адгезивного соединения. Однако теория дегидратации не применима к твердым составам или высокогидратированным формам.
В зависимости от лекарственной формы и пути введения мукоадгезивы могут использоваться как для местной, так и для системной доставки лекарств. Обзор мукоадгезионных свойств мукоадгезивов предоставлен Вьерой Грабовац и Андреасом Бернкоп-Шнюрхом. На биодоступность таких лекарств влияет множество факторов, уникальных для каждого способа применения. Как правило, мукоадгезивы увеличивают время контакта на этих участках, продлевая время пребывания и поддерживая эффективную скорость высвобождения. Эти полимерные покрытия можно наносить на самые разные жидкие и твердые дозировки, каждая из которых особенно подходит для пути введения.
Таблетки в форме диска 
Общая система исправлений Таблетки представляют собой небольшие твердые дозировки, подходящие для использования в качестве мукоадгезивных покрытий. Покрытие может быть составлено таким образом, чтобы оно прилипало к конкретной слизистой оболочке, обеспечивая как системное, так и целевое местное введение. Таблетки обычно принимают энтерально, так как размер и жесткость формы приводят к плохому соблюдению пациентом режима приема препарата другими путями.
Как правило, пластыри состоят из трех отдельных слоев, которые способствуют высвобождению лекарства и контролируют его. Внешний непроницаемый защитный слой контролирует направление высвобождения и снижает потерю лекарства вдали от места контакта. Он также защищает другие слои и действует как механическая опора. Средний слой резервуара содержит лекарство и предназначен для обеспечения указанной дозировки. Последний внутренний слой состоит из мукоадгезива, позволяющего пластырю прилипать к указанной слизистой оболочке.
В жидкой или полутвердой дозировке гели обычно используются там, где твердая форма может повлиять на комфорт пациента. В качестве компромисса обычные гели имеют низкую степень удерживания. Это приводит к непредсказуемым потерям лекарственного средства, так как нетвердая дозировка не может сохранять свое положение в месте введения. Мукоадгезивы увеличивают удерживание за счет динамического увеличения вязкости геля после нанесения. Это позволяет гелю эффективно вводить лекарство в локальный участок, сохраняя при этом комфорт пациента.
Эти лекарственные формы обычно используются для доставки лекарств в глаза и носовую полость. Они часто включают мукоадгезивные полимеры для улучшения удерживания на динамических поверхностях слизистой оболочки. Некоторые усовершенствованные составы глазных капель могут также превращаться из жидкости в гель (так называемые гелеобразующие системы in situ) при введении лекарственного средства. Например, гелеобразующие растворы, содержащие плюроники, можно использовать для повышения эффективности глазных капель и обеспечения лучшего удерживания на поверхностях глаза.
Со слоем слизи толщиной 0,1-0,7 мм ротовая полость служит важным путем введения мукоадгезивных доз. Сайты проникновения можно разделить на две группы: сублингвальные и буккальные, в которых первые проницаемы намного лучше, чем вторые. Однако слизистая оболочка подъязычной области также производит больше слюны, что приводит к относительно низким показателям задержки. Таким образом, слизистая оболочка подъязычной области предпочтительнее для быстрого начала и кратковременного лечения, в то время как слизистая оболочка щеки более подходит для более длительной дозировки и времени начала. Из-за этой дихотомии полость рта подходит как для местного, так и для системного введения. Некоторые распространенные лекарственные формы для полости рта включают гели, мази, пластыри и таблетки. В зависимости от лекарственной формы может произойти некоторая потеря лекарства из-за проглатывания слюны. Это можно свести к минимуму, наслоив сторону дозировки, обращенную к ротовой полости, непроницаемым покрытием (,), которое обычно встречается в виде пластырей.
При активной площади поверхности 160 см 2, то носовая полость является еще отметить маршрут мукоадгезивного введения. Благодаря широкому движению ресничек, выстилающих слизистую оболочку, слизь из носа быстро обновляется за 10-15 минут. По этой причине полость носа наиболее подходит для быстрого местного введения лекарственных препаратов. Кроме того, его непосредственная близость к гематоэнцефалическому барьеру делает его удобным путем для введения специализированных лекарств в центральную нервную систему. Гели, растворы и аэрозоли - распространенные лекарственные формы в полости носа. Однако недавние исследования частиц и микросфер показали повышенную биодоступность по сравнению с нетвердыми формами лекарств, во многом благодаря использованию мукоадгезивов.
Внутри глаза трудно достичь терапевтических концентраций при системном введении. Часто другие части тела достигают токсичного уровня лекарства до того, как глаз достигает концентрации лечения. Следовательно, обычным является прямое введение через фиброзную оболочку. Это затруднено из-за наличия многочисленных защитных механизмов, таких как моргание, слезоотделение и плотность эпителия роговицы. По оценкам, скорость оборота слезы составляет 5 минут, что означает, что большинство обычных лекарств не хранятся в течение длительного периода времени. Мукоадгезивы увеличивают степень удерживания либо за счет увеличения вязкости, либо за счет связывания непосредственно с одной из слизистых оболочек, окружающей глаз.
Внутрипузырное введение лекарств - это доставка лекарств в мочевой пузырь через катетер. Этот способ введения используется для лечения рака мочевого пузыря и интерстициального цистита. Удержание лекарственных форм в мочевом пузыре относительно плохое, что связано с необходимостью периодического мочеиспускания. Некоторые мукоадгезивные материалы способны прилипать к слизистой оболочке мочевого пузыря, противостоять эффектам вымывания мочой и обеспечивать длительную доставку лекарственного средства.
