Войти
Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины (hnRNP ) представляют собой комплексы РНК и белок присутствует в ядре клетки во время транскрипции гена и последующей посттранскрипционной модификации вновь синтезированной РНК (пре-мРНК). Присутствие белков, связанных с молекулой пре-мРНК, служит сигналом о том, что пре-мРНК еще не полностью обработана и, следовательно, не готова для экспорта в цитоплазму. Так как большая часть зрелой РНК экспортируется из ядра относительно быстро, большая часть РНК-связывающего белка в ядре существует в виде гетерогенных рибонуклеопротеиновых частиц. После того, как сплайсинг произошел, белки остаются связанными со сплайсированными интронами и нацелены на них для деградации.
hnRNP также являются неотъемлемой частью 40s субъединицы рибосомы и, следовательно, важны для трансляции мРНК в цитоплазме. Однако hnRNP также имеют свои собственные последовательности ядерной локализации (NLS) и, следовательно, обнаруживаются в основном в ядре. Хотя известно, что несколько hnRNP перемещаются между цитоплазмой и ядром, иммунофлуоресцентная микроскопия с использованием hnRNP-специфичных антител показывает нуклеоплазматическую локализацию этих белков с небольшим окрашиванием в ядрышке или цитоплазме. Вероятно, это связано с его главной ролью в связывании с вновь транскрибируемыми РНК. иммуноэлектронная микроскопия с высоким разрешением показала, что hnRNP преимущественно локализуются в пограничных областях хроматина, где он имеет доступ к этим возникающим РНК.
Белки, участвующие в Комплексы hnRNP известны как гетерогенные рибонуклеопротеины. Они включают белок K и белок, связывающийся с полипиримидиновым трактом (PTB), который регулируется фосфорилированием, катализируемым протеинкиназой A, и отвечает за подавление сплайсинга РНК в конкретном экзоне путем блокирования доступа сплайсосомы к полипиримидиновому тракту. hnRNP также ответственны за усиление и ингибирование сайтов сплайсинга, делая такие сайты более или менее доступными для сплайсосомы. Кооперативные взаимодействия между прикрепленными hnRNP могут стимулировать определенные комбинации сплайсинга, подавляя другие.
влияние hnRNPs некоторые аспекты клеточного цикла посредством набора, сплайсинга и совместной регуляции определенных белков, контролирующих клеточный цикл. Важность hnRNP для контроля клеточного цикла во многом подтверждается их ролью онкогена, потеря функций которого приводит к различным распространенным видам рака. Часто неправильная регуляция с помощью hnRNPs происходит из-за ошибок сплайсинга, но некоторые hnRNP также ответственны за рекрутирование и управление самими белками, а не просто за адресацию возникающих РНК.
hnRNP C является ключевым регулятором генов BRCA1 и BRCA2. В ответ на ионизирующее излучение hnRNP C частично локализуется в месте повреждения ДНК, и при истощении S-фаза прогрессирование клетки нарушается. Кроме того, уровни BRCA1 и BRCA2 падают при потере hnRNP C. BRCA1 и BRCA2 - важные гены-супрессоры опухолей, которые при мутации сильно участвуют в развитии рака груди. BRCA1, в частности, вызывает остановку клеточного цикла G2 / M в ответ на повреждение ДНК через сигнальный каскад CHEK1. hnRNP C важен для правильной экспрессии других генов-супрессоров опухолей, включая RAD51 и BRIP1. Через эти гены hnRNP необходим для индукции остановки клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК ионизирующим излучением.
HER2 сверхэкспрессируется в 20-30% случаев рака молочной железы и обычно ассоциируется с Неблагоприятный прогноз. Таким образом, это онкоген, различные варианты которого, как было показано, имеют разные функции. Было показано, что нокдаун hnRNP H1 увеличивает количество онкогенного варианта Δ16HER2. HER2 является вышестоящим регулятором циклина D1 и p27, и его избыточная экспрессия приводит к нарушению регуляции контрольной точки G1/S.
hnRNPs также играют роль в Ответ на повреждение ДНК в координации с p53. hnRNP K быстро индуцируется после повреждения ДНК ионизирующим излучением. Он взаимодействует с p53, чтобы вызвать активацию генов-мишеней p53, таким образом активируя контрольные точки клеточного цикла. Сам по себе р53 является важным геном-супрессором опухоли, иногда называемым эпитетом «хранитель генома». Тесная ассоциация hnRNP K с p53 демонстрирует его важность в контроле повреждений ДНК.
p53 регулирует большую группу РНК, которые не транслируются в белок, называемые большими межгенными некодирующими РНК (lincRNAs ). Подавление генов p53 часто осуществляется рядом этих lincRNA, которые, в свою очередь, действуют через hnRNP K. Благодаря физическим взаимодействиям с этими молекулами hnRNP K нацелен на гены и передает регуляцию p53, таким образом действуя как ключевой репрессор в p53-зависимом пути транскрипции.
hnRNP обслуживает множество процессов в клетке, некоторые из которых включают:
Ассоциация молекулы пре-мРНК с hnRNP Частица предотвращает образование коротких вторичных структур, зависящих от спаривания оснований в комплементарных областях, тем самым делая пре-мРНК доступной для взаимодействия с другими белками.
hnRNP, как было показано, регулирует CD44, поверхностный гликопротеин, посредством механизмов сплайсинга. CD44 участвует в межклеточных взаимодействиях и играет роль в клеточной адгезии и миграции. Сплайсинг CD44 и функции образующихся изоформ в клетках рака груди различаются, и при нокдауне hnRNP снижает как жизнеспособность, так и инвазивность клеток.
Несколько hnRNP взаимодействуют с теломерами, которые защищают концы хромосом от разрушения и часто связаны с долговечностью клеток. hnRNP D связывается с областью G-богатых повторов теломер, возможно, стабилизируя область из вторичных структур, которые могут ингибировать репликацию теломер.
hnRNP также был показан для взаимодействия с теломеразой, белком, ответственным за удлинение теломер и предотвращение их деградации. hnRNP C1 и C2 связаны с РНК-компонентом теломеразы, что улучшает ее способность получать доступ к теломерам.
Гены человека, кодирующие гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины, включают:
