Войти
| Глимфатическая система | |
|---|---|
 Воспроизвести медиа Глимфатическая система млекопитающих | |
| Анатомическая терминология [редактировать в Викиданных ] |
глимфатическая система (или путь глимфатического клиренса, или параваскулярная система ) является функциональным путем для центральной нервной системы позвоночных (CNS). Путь состоит из параартериального пути притока спинномозговой жидкости (CSF) в головной мозг паренхимы в сочетании с механизмом удаления интерстициальной жидкости (ISF) и внеклеточные растворенные вещества из интерстициальных отделов головного и спинного мозга. Обмен растворенными веществами между CSF и ISF в первую очередь обусловлен артериальной пульсацией и регулируется во время сна расширением и сокращением внеклеточного пространства мозга. Удаление растворимых белков, продуктов жизнедеятельности и избыточной внеклеточной жидкости достигается за счет конвективного объемного потока ISF, чему способствуют водные каналы астроцитарного аквапорина 4 (AQP4).
Название «глимфатическая система» было придумано датским неврологом Майкеном Недергаардом в знак признания ее зависимости от глиальных клеток и сходство его функций с функциями периферической лимфатической системы.
Хотя сначала считалось, что лимфатический поток является полным ответом на давний вопрос о том, как чувствительная нервная ткань ЦНС функционирует в предполагаемое отсутствие лимфатического дренажа для внеклеточных белков, избыточной жидкости и продуктов метаболизма, две последующие статьи Louveau et al. из Медицинской школы Университета Вирджинии и Aspelund et al. из Хельсинкского университета независимо друг от друга сообщили об открытии того, что на самом деле дуральные синусы и менингеальные артерии выстланы обычными лимфатическими сосудами, и что эта длина - неуловимая сосудистая сеть формирует соединительный путь к глимфатической системе.
Астроциты окрашены на GFAP (зеленый) и аквапорин-4 (фиолетовый) В исследовании, опубликованном в 2012 году, группа исследователей из Рочестерского университета во главе с М. Недергаардом использовала in-vivo двухфотонная визуализация малых флуоресцентных индикаторов для наблюдения за потоком субарахноидальной спинномозговой жидкости в паренхиму мозга и через нее. Двухфотонная микроскопия позволила команде из Рочестера визуализировать поток спинномозговой жидкости у живых мышей в режиме реального времени без необходимости прокола отсека спинномозговой жидкости (визуализация выполнялась через закрытое черепное окно). Согласно результатам этого исследования, субарахноидальная спинномозговая жидкость быстро проникает в мозг через параваскулярные пространства, окружающие проникающие артерии, а затем обменивается с окружающей интерстициальной жидкостью. Точно так же интерстициальная жидкость удаляется из паренхимы головного мозга через параваскулярные пространства, окружающие крупные дренажные вены.
Параваскулярные пространства представляют собой каналы, заполненные спинномозговой жидкостью, образованные между кровеносными сосудами головного мозга и лептоменингеальными оболочками, которые окружают сосуды на поверхности мозга и проксимальные проникающие сосуды. Вокруг этих проникающих сосудов параваскулярные пространства принимают форму пространств Вирхова-Робена. Там, где пространства Вирхова-Робина оканчиваются внутри паренхимы головного мозга, параваскулярная спинномозговая жидкость может продолжать перемещаться по базальным мембранам, окружающим гладкие мышцы артериальных сосудов, чтобы достичь базальной пластинки, окружающей капилляры головного мозга. Движение спинномозговой жидкости по этим параваскулярным путям происходит быстро, и артериальная пульсация долгое время считалась важной движущей силой движения параваскулярной жидкости. В исследовании, опубликованном в 2013 году, это прямо продемонстрировали коллеги. Используя 2-фотонную микроскопию in vivo, авторы сообщили, что когда церебральная артериальная пульсация либо увеличивалась, либо уменьшалась, скорость паравакулярного потока спинномозговой жидкости, в свою очередь, увеличивалась или уменьшалась соответственно.
Астроциты расширяют длинные отростки, которые взаимодействуют с нейронными синапсами, а также выступы, называемые «конечными конечностями», которые полностью покрывают всю сосудистую сеть мозга. Хотя точный механизм полностью не изучен, известно, что астроциты способствуют изменению кровотока, и долгое время считалось, что они играют роль в удалении отходов в головном мозге. Исследователям давно известно, что астроциты экспрессируют водные каналы, называемые аквапоринами. Однако до недавнего времени не было идентифицировано физиологической функции, объясняющей их присутствие в астроцитах ЦНС млекопитающих. Аквапорины - это связанные с мембраной каналы, которые играют важную роль в регулировании потока воды в клетки и из них. По сравнению с простой диффузией присутствие аквапоринов в биологических мембранах способствует увеличению водопроницаемости в 3–10 раз. В ЦНС экспрессируются два типа аквапоринов: аквапорин-1, который экспрессируется специализированными эпителиальными клетками сосудистого сплетения, и аквапорин-4 (AQP4), который экспрессируется посредством астроциты. Экспрессия аквапорина-4 в астроцитах сильно поляризована по отношению к отросткам концевого отдела стопы, окружающим сосудистую сеть мозга. До 50% обращенной к сосуду поверхности торца стопы, которая обращена к сосудистой сети, занято ортогональными массивами AQP4. В 2012 было показано, что AQP4 необходим для параваскулярного обмена CSF – ISF. Анализ генетически модифицированных мышей, у которых отсутствовал ген AQP4, показал, что зависимый от объемного потока клиренс интерстициальных растворенных веществ снижается на 70% в отсутствие AQP4. Основываясь на этой роли AQP4-зависимого транспорта глиальной воды в процессе параваскулярного интерстициального клиренса растворенных веществ, Илифф и Недергаард назвали этот глио-сосудистый путь, охватывающий весь мозг, «глимфатической системой».
В публикации Л. Се и его коллег в 2013 г. исследовалась эффективность глимфатической системы во время медленного сна сна и предоставили первое прямое доказательство того, что удаление промежуточных отходов увеличивается в состоянии покоя. Используя комбинацию методов диффузионного ионтофореза, впервые примененных Николсоном и его коллегами, 2-фотонной визуализации in vivo и электроэнцефалографии для подтверждения состояний бодрствования и сна, Ся и Недергаард продемонстрировали, что изменения в Эффективность обмена CSF-ISF между бодрствующим и спящим мозгом была вызвана расширением и сокращением внеклеточного пространства, которое увеличивалось на ~ 60% в спящем мозге, способствуя удалению интерстициальных отходов, таких как бета-амилоид. На основе этих результатов они выдвинули гипотезу, что восстановительные свойства сна могут быть связаны с повышенным глимфатическим клиренсом метаболических отходов, производимых нервной активностью в бодрствующем мозге.
Еще одна ключевая функция глимфатической системы была задокументирована Thrane et al., Которые в 2013 году продемонстрировали, что система параваскулярных путей мозга играет важную роль в транспортировке небольших липофильных молекулы. Под руководством М. Недергаарда, Трейн и его коллеги также показали, что параваскулярный транспорт липидов через глимфатический путь активирует передачу сигналов глиального кальция и что разгерметизация полости черепа и, таким образом, нарушение глимфатического кровообращения приводит к неселективной диффузии липидов, внутриклеточных липидов. накопление и патологическая сигнализация среди астроцитов. Хотя необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы проанализировать физиологическое значение связи между глимфатической циркуляцией, передачей сигналов кальция и параваскулярным транспортом липидов в головном мозге, результаты указывают на принятие функции в ЦНС, аналогичной способности кишечной лимфы. сосуды (млечные сосуды ) для переноса липидов в печень.
Патологически, нейродегенеративные заболевания, такие как боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона характеризуются прогрессирующей потерей нейронов, снижением когнитивных функций, моторными нарушениями и потерей чувствительности. В совокупности эти заболевания попадают в широкую категорию, называемую протеинопатиями, из-за общего набора неправильно свернутых или агрегированных внутриклеточных или внеклеточных белков. Согласно преобладающей гипотезе амилоида болезни Альцгеймера, агрегация бета-амилоида (пептид, который обычно вырабатывается и выводится из здорового молодого мозга) во внеклеточные бляшки приводит к потере нейронов и атрофия мозга, которая является признаком деменции Альцгеймера. Хотя полная степень участия глимфатической системы в болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных расстройствах остается неясной, исследователи продемонстрировали в экспериментах с генетически модифицированными мышами, что правильная функция глимфатической системы клиренса была необходима для удаления растворимого бета-амилоида из мозга. интерстиций. У мышей, у которых отсутствует ген AQP4, клиренс бета-амилоида снижается примерно на 55 процентов.
Глимфатическая система также может быть нарушена после острых повреждений головного мозга, таких как ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние или субарахноидальное кровоизлияние. В 2014 году группа исследователей из Французского института здравоохранения и медицинских исследований (INSERM ) продемонстрировала с помощью МРТ, что после субарахноидального кровоизлияния глимфатическая система была нарушена из-за наличия коагулированных кровь в параваскулярных пространствах. Инъекция тканевого активатора плазминогена (фибринолитического лекарственного средства) в спинномозговую жидкость улучшала работу лимфатической системы. В параллельном исследовании они также продемонстрировали, что глимфатическая система была нарушена после ишемического инсульта в ишемическом полушарии, хотя патофизиологическая основа этого явления остается неясной. Примечательно, что реканализация закупоренной артерии также восстановила глимфатический кровоток.
Глимфатическая система также может быть вовлечена в патогенез бокового амиотрофического склероза.
Хотя первые известные наблюдения CSF относятся к Гиппократу (460–375 г. до н.э.), а позже к Галену (130–200 г. н.э.), его открытие приписывается Эмануэль Сведенборг (1688–1772 гг. Н. Э.), Который, будучи искренне религиозным человеком, идентифицировал CSF во время своих поисков обители души. Анатомы 16-го века, пришедшие после Гиппократа и Галена, возможно, упустили возможность идентифицировать спинномозговую жидкость из-за преобладающей в то время техники вскрытия, которая включала отрубание головы и слив крови перед рассечением мозга. Хотя работа Сведенборга (в переводе) не была опубликована до 1887 года из-за отсутствия у него медицинских данных, он также, возможно, впервые установил связь между CSF и лимфатической системой. Он описал спинномозговую жидкость как «одухотворенную лимфу».
В периферических органах лимфатическая система выполняет важные иммунные функции и работает параллельно система кровообращения для обеспечения вторичного кровообращения, которое транспортирует избыток межклеточной жидкости, белков и продуктов метаболизма из системных тканей обратно в кровь. Эффективное удаление растворимых белков из межклеточной жидкости имеет решающее значение для регулирования как коллоидного осмотического давления, так и гомеостатической регуляции жидкого объема тела. Важность лимфатического потока особенно очевидна, когда лимфатическая система становится заблокированной. При лимфатических заболеваниях, таких как слоновость (когда паразиты, занимающие лимфатические сосуды, блокируют поток лимфы ), воздействие такой обструкции может быть драматичным. Возникающий в результате хронический отек возникает из-за нарушения лимфатического клиренса и накопления интерстициальных растворенных веществ.
В 2015 году впервые было выявлено наличие менингеальной лимфатической системы. Ниже по ходу очистки глимфатической системы от ISF к CSF менингеальная лимфатическая система отводит жидкость из глимфатической системы в менингеальный отсек и глубокие шейные лимфатические узлы. Менингеальные лимфатические сосуды также несут иммунные клетки. Степень, в которой эти клетки могут напрямую взаимодействовать с мозгом или глимфатической системой, неизвестна.
Более века преобладающей гипотезой было то, что поток спинномозговой жидкости (CSF), которая окружает, но не вступает в прямой контакт с паренхима ЦНС может замещать периферические лимфатические функции и играть важную роль в клиренсе внеклеточных растворенных веществ. Большая часть спинномозговой жидкости образуется в сосудистом сплетении и проходит через мозг по определенному пути: перемещаясь через желудочковую систему мозга в субарахноидальное пространство окружает мозг, а затем отводится в системный столб крови через паутинные грануляции из дуральных синусов или в периферические лимфатические сосуды по оболочкам черепных нервов. Многие исследователи предположили, что отсек спинномозговой жидкости представляет собой сток для растворенных веществ и очистки паренхимы головного мозга. Однако расстояния между интерстициальной жидкостью и спинномозговой жидкостью в желудочках и субарахноидальном пространстве слишком велики для эффективного удаления интерстициальных макромолекул и отходов с помощью простой диффузии. Хелен Ксерр из Университета Брауна подсчитала, что среднее время диффузии больших молекул, таких как альбумин, будет превышать 100 часов, чтобы пройти через 1 см ткани мозга, что несовместимо с интенсивными метаболическими потребностями. ткани головного мозга. Кроме того, система очистки, основанная на простой диффузии, не будет обладать чувствительностью, чтобы быстро реагировать на отклонения от гомеостатических условий.
Ключевыми детерминантами диффузии через интерстициальные пространства мозга являются размеры и состав внеклеточного компартмента. В серии элегантно разработанных экспериментов в 1980-х и 1990-х годах К. Николсон и его коллеги из Нью-Йоркского университета исследовали микросреду внеклеточного пространства, используя ионоселективные микропипетки и точечные ионофоретические источники. Используя эти методы, Николсон показал, что движение растворенных веществ и воды через паренхиму головного мозга замедляется по мере уменьшения доли внеклеточного объема и становится более извилистой.
В качестве альтернативного объяснения диффузии Cserr и его коллеги предложили конвективный объемный поток интерстициальной жидкости из паренхимы головного мозга в спинномозговую жидкость отвечает за эффективное удаление шлаков.
Эксперименты, проведенные в Университете Мэриленда в 1980-х гг. Патрисия Грейди и ее коллеги постулировали существование обмена растворенными веществами между интерстициальной жидкостью паренхимы мозга и спинномозговой жидкостью через параваскулярные пространства. В 1985 году Грэди и его коллеги предположили, что спинномозговая жидкость и интерстициальная жидкость обмениваются по определенным анатомическим путям в головном мозге, при этом спинномозговая жидкость перемещается в мозг по внешней стороне кровеносных сосудов. Группа Грэди предположила, что эти «параваскулярные каналы» были функционально аналогичны периферическим лимфатическим сосудам, облегчая вывод интерстициальных отходов из мозга. Однако другие лаборатории в то время не наблюдали столь широко распространенного параваскулярного обмена CSF-ISF.
Непрерывность между межклеточной жидкостью мозга и CSF была подтверждена Х. Серром и его коллегами из Университета Брауна и Королевского колледжа Лондона. Эта же группа постулировала, что интерстициальные растворенные вещества в паренхиме мозга обмениваются с спинномозговой жидкостью через механизм объемного потока, а не диффузию. Однако другая работа той же лаборатории показала, что обмен спинномозговой жидкости с интерстициальной жидкостью был непоследовательным и незначительным, что противоречило выводам Грэди и его коллег.
