Войти
Менингеальные лимфатические сосуды проходят параллельно венозным синусам твердой мозговой оболочки. В менингеальных лимфатических сосудах (или менингеальные лимфатические ) представляют собой сеть обычных лимфатических сосудов, расположенных параллельно твердые мозговые оболочку венозных синусов и средние менингеальные артерии от млекопитающих центральной нервной системы (ЦНС). Являясь частью лимфатической системы, менингеальные лимфатические сосуды отвечают за отток иммунных клеток, небольших молекул и избыточной жидкости из ЦНС в глубокие шейные лимфатические узлы. Цереброспинальная жидкость и интерстициальная жидкость обмениваются и отводятся через менингеальные лимфатические сосуды.
Хотя исторически считалось, что и мозг, и мозговые оболочки лишены лимфатической сосудистой сети, недавние исследования Антуана Луво и Джонатана Кипниса из Университета Вирджинии, представленные в октябре 2014 года, и Алексантери Аспелунд и Кари Алитало из Университета Хельсинки, представленные в В декабре 2014 г. идентифицировал и описал базовую биологию лимфатических сосудов мозговых оболочек, используя комбинацию гистологических, живых изображений и генетических инструментов. В целом считается, что их работа расширяет работу датского нейробиолога Майкена Недергаарда в определении пути, соединяющего глимфатическую систему с менингеальным отделом.
Роль менингеальных лимфатических сосудов в неврологических заболеваниях еще предстоит изучить. Предполагается, что они могут способствовать аутоиммунным и воспалительным заболеваниям ЦНС из-за их роли в соединении иммунной и нервной систем.
В периферических органах лимфатические сосуды несут ответственность за передачу лимфы между различными частями тела. В общем, лимфатический дренаж важен для поддержания гомеостаза жидкости, а также обеспечивает средство для движения иммунных клеток в дренирующие лимфатические узлы из других частей тела, обеспечивая иммунный надзор за тканями тела.
Первое упоминание о менингеальных лимфатических сосудах можно приписать Паоло Масканьи, чьи анатомические исследования в конце восемнадцатого века предположили их присутствие; однако эта работа не получила особого внимания или признания. В 1953 году итальянский ученый Лекко идентифицировал предполагаемые лимфатические сосуды в твердой мозговой оболочке человека после вскрытия. Дальнейшие исследования в 1960-х годах описали существование менингеальных лимфатических сосудов, но эти результаты не были приняты полем из-за их ограниченной методологии.
До открытия верных менингеальных лимфатических сосудов, то считалось, что ЦНС млекопитающих не содержат лимфатическую систему и, таким образом, на которые ссылается альтернативных маршрутов оформления отходов, таких как glymphatic системы, в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) дренажной пути под решетчатой пластина и в лимфатические сосуды слизистой оболочки носа и паутинные грануляции, чтобы очистить себя от избыточного белка, жидкости и продуктов метаболизма. Кроме того, предполагаемое отсутствие лимфатических сосудов ЦНС было важной опорой давней догмы о том, что ЦНС является иммунной привилегированной тканью, доступ к которой иммунным клеткам очень ограничен в нормальных физиологических условиях.
Хотя в нескольких исследованиях предполагалось существование лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке, наличие менингеальной лимфатической системы было признано в 2015 году, когда два независимых исследования, опубликованные Louveau et al. и Aspelund et al. предоставили убедительные данные с использованием новых методов. Louveau et al. заметил необычное выравнивание иммунных клеток вдоль дурального синуса, используя технику монтирования менингеальной оболочки. Используя специфические для лимфатических эндотелиальных клеток маркеры и электронную микроскопию, авторы обнаружили, что иммунные клетки не находятся внутри кровеносных сосудов, а скорее организованы внутри лимфатических сосудов в мозговых оболочках, системе мембран, которые окружают головной и спинной мозг.
Aspelund et al. обнаружил, что в глазу, другом иммунно-привилегированном органе, Шлеммов канал является лимфатическим сосудом. Поскольку канал Шлемма ранее считался венозным синусом, авторы впоследствии выдвинули гипотезу, что аналогичные сосуды также могут быть обнаружены в головном мозге из-за его такого же иммунного статуса. Однако в недавнем исследовании сообщалось об отсутствии лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке спинного мозга крысы, несмотря на наличие большого количества клеток LYVE1 +.
В интервью Ире Флэтоу для журнала « Science Friday» NPR Кипнис охарактеризовал менингеальные лимфатические сосуды как «хорошо спрятанные», когда его спросили, как, в отличие от остальной лимфатической системы, они остались незамеченными в 21 веке. Кипнис объяснил, что в то время как многие ученые изучают собственно паренхиму мозга, его лаборатория является относительно уникальной в изучении мозговых оболочек:
Мы в числе немногих лабораторий, интересующихся этой уникальной областью мозга: оболочками мозга - так называемыми «мозговыми оболочками». Мы изучаем эту область уже несколько лет, - сказал Кипнис. - Мне повезло, что в моей лаборатории был феноменальный научный сотрудник, доктор Антуан Луво, который разработал уникальную технику монтажа всего этого покрытия. в целом-крепление. Думаю, именно это позволило нам найти эти суда.
Пример менингеального целого носителя, взятого у взрослой мыши. Размещение монтировки на предметном стекле позволяет провести гистологический анализ всей твердой мозговой оболочки, включая верхние сагиттальные и поперечные синусы. Чтобы визуализировать твердую мозговую оболочку с помощью иммуногистохимии, твердую мозговую оболочку необходимо сначала зафиксировать внутри черепной коробки. Его получают путем разрезания вокруг основания черепа (ниже постимпанического крючка) и удаления нижней части черепа и головного мозга. После фиксации твердую мозговую оболочку можно отделить от черепной коробки как единый кусок ткани, который можно использовать для гистологического анализа.
У трансгенных мышей, содержащих репортерные гены Prox1-GFP или Vegfr3-LacZ, лимфатические сосуды можно визуализировать с помощью флуоресцентной микроскопии или после окрашивания X-gal соответственно.
Менингеальные лимфатические сосуды также можно визуализировать неинвазивно с помощью МРТ с использованием контрастных агентов МРТ, таких как гадобутрол и гадофосвесет, чтобы выявить наличие сосудов рядом с твердой мозговой оболочкой.
Менингеальная лимфатическая система состоит из сети сосудов, расположенных вдоль дурального синуса в твердой мозговой оболочке, которые экспрессируют маркерные белки лимфатических эндотелиальных клеток, включая PROX1, LYVE1 и PDPN. Сосуды проходят по длине как верхних сагиттальных, так и поперечных синусов и напрямую соединяются с глубокими шейными лимфатическими узлами. Эти менингеальные лимфатические сосуды спускаются вниз и выходят из черепа по дуральным венозным синусам и менингеальным артериям. Менингеальные лимфатические сосуды также выходят из черепа вместе с черепными нервами через решетчатую пластину. Молекулярное профилирование показывает, что сосуды являются обычными лимфатическими сосудами: они экспрессируют высокие уровни PROX1, LYVE1, PDPN и VEGFR3, но низкие уровни PECAM1. Менингеальные лимфатические сосуды поглощают спинномозговую жидкость и стекают в глубокие шейные лимфатические узлы.
Несколько уникальных признаков отличают менингеальные лимфатические сосуды от лимфатических сосудов периферических органов. По сравнению с периферическими лимфатическими сосудами, менингеальная лимфатическая сеть заметно менее сложна, с гораздо меньшим покрытием ткани и лимфатическим разветвлением. Кроме того, менингеальные лимфатические сосуды, как правило, меньше, чем периферийные, и демонстрируют структурную однородность вдоль дуральных синусов, оставаясь более тонкими и в основном неразветвленными вдоль верхнего сагиттального синуса, в то же время увеличиваясь и разветвляясь вдоль поперечных синусов. Менингеальные лимфатические сосуды также уникальны тем, что в них мало клапанов, которые предотвращают обратный ток лимфы. В то время как сосуды в верхних частях черепа в основном лишены клапанов, более крупные лимфатические сосуды базальных частей содержат только отдельные клапаны.
Развитие лимфатической системы твердой мозговой оболочки требует экспрессии фактора роста эндотелия сосудов С (VEGFC) и его рецептора VEGFR3 (который является основным сигнальным путем для роста лимфатических сосудов). Менингеальные лимфатические сосуды увеличиваются в диаметре при воздействии рекомбинантного VEGFC и полностью не развиваются, когда передача сигналов VEGFC и VEGFD ингибируется во время эмбриогенеза, что указывает на то, что менингеальные лимфатические сосуды имеют общие характеристики развития с периферическими лимфатическими сосудами. Помимо своей роли в развитии лимфатических сосудов твердой мозговой оболочки, передача сигналов VEGFR3 необходима для поддержания лимфатических сосудов в мозговых оболочках взрослых. Механические силы и напряжение сдвига, создаваемые током лимфы, также необходимы на более поздних стадиях формирования и созревания менингеальных лимфатических сосудов.
Конфокальная микрофотография менингеальных лимфатических сосудов и иммунных клеток. Показаны LYVE1 (зеленый), CD3e (красный) и DAPI (синий). Подобно периферическим лимфатическим сосудам, менингеальные лимфатические сосуды служат как дренажу тканей, так и функции лимфатической системы по перемещению иммунных клеток. Эксперименты по многофотонной живой визуализации, проведенные на анестезированных мышах, продемонстрировали, что лимфатические сосуды мозговых оболочек способны отводить флуоресцентные красители, введенные интрацистерально в спинномозговую жидкость, что указывает на то, что лимфатические сосуды мозговых оболочек способны отводить жидкость из окружающей среды. Гистологический анализ показал, что менингеальные лимфатические сосуды постоянно содержат Т-клетки, В-клетки и миелоидные клетки, экспрессирующие MHC класса II, демонстрируя, что менингеальные лимфатические сосуды способны нести иммунные клетки.
Кроме того, отслеживание оттока соединений, вводимых в паренхиму мозга, показало, что менингеальные лимфатические сосуды функционируют ниже лимфатической системы. Генно-инженерные мыши, у которых отсутствуют менингеальные лимфатические сосуды, продемонстрировали ослабленный клиренс макромолекул из мозга. Поступление индикаторов из мозга в глубокие шейные лимфатические узлы было полностью прекращено. Однако давление интерстициальной жидкости мозга и содержание воды не изменились. Эти данные свидетельствуют о том, что менингеальные лимфатические сосуды важны для выведения макромолекул из паренхимы мозга, но в физиологических условиях мозг может компенсировать клиренс растворенных веществ.
Роль менингеальных лимфатических сосудов в заболеваниях нервной системы является областью активных исследований, особенно в отношении неврологических расстройств, в которых иммунитет играет основную роль, таких как рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера (БА), боковой амиотрофический склероз, синдром Хеннекама и т. Д. и синдром Прадера-Вилли. Нарушение очистки отходов ISF было связано с ускоренным накоплением токсичного бета-амилоида, основного компонента амилоидных бляшек при AD.
Статья Джонатана Кипниса и его научного сотрудника Антуана Луво была опубликована в 2015 году, а к 2017 году ее цитировали более 1200 раз.
Открытие менингеальных лимфатических сосудов привлекает внимание многих источников, и был разрекламирован как научный прорыв в списках, таких как Scientific American « „Top 10 Наука Истории 2015“s, Science Magazine » s «Прорыв года», Huffington Post, «Восемь увлекательных фактов, которые мы узнали о разуме в 2015 году» и итоговый отчет директора Национального института здравоохранения Фрэнсиса Коллинза. В 2017 году Business Insider назвал это крупнейшим открытием, когда-либо сделанным в Вирджинии. В 2019 году историю лимфатической системы мозга рассказали Стефано Сандроне и др. В журнале Nature Medicine.
