Войти
| Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
сосудистый фактор роста эндотелия C (VEGF-C ) представляет собой белок, который является членом фактора роста тромбоцитов / эндотелия сосудов. фактор роста (PDGF / VEGF) семейство. У человека он кодируется геном VEGFC, который расположен на хромосоме 4q34.
Основная функция VEGF-C - продвигать рост лимфатических сосудов (лимфангиогенез ). Он действует на лимфатические эндотелиальные клетки (LEC) главным образом через свой рецептор VEGFR-3, способствуя выживанию, росту и миграции. Он был открыт в 1996 году в качестве лиганда орфанного рецептора VEGFR-3. Вскоре после этого было показано, что он является специфическим фактором роста лимфатических сосудов в различных моделях. Однако, помимо воздействия на лимфатические сосуды, он также может способствовать росту кровеносных сосудов и регулировать их проницаемость. Воздействие на кровеносные сосуды может быть опосредовано его первичным рецептором VEGFR-3 или его вторичным рецептором VEGFR-2. Помимо сосудистых мишеней, VEGF-C также важен для развития нервной системы и регуляции артериального давления. Было высказано предположение, что VEGFC является морфогеном, но не хемотаксическим фактором предшественников лимфатических эндотелиальных клеток.
Было высказано предположение, что VEGFC может формировать паттерны Тьюринга для регулирования лимфангиогенеза в эмбрионе рыбок данио путем взаимодействия с коллагеном I и MMP2.
VEGF-C представляет собой димерный секретируемый белок, который подвергается сложное протеолитическое созревание, приводящее к множеству обработанных форм. После трансляции VEGF-C состоит из трех доменов: центрального гомологического домена VEGF (VHD), N-концевого домена (пропептид) и C-концевого домена (пропептида). Он упоминается как «нерасщепленный VEGF-C» и имеет размер примерно 58 кДа. Первое расщепление (которое происходит уже до секреции) происходит между VHD и С-концевым доменом и опосредуется конвертазами пропротеина. Однако полученный белок все еще удерживается вместе дисульфидными связями и остается неактивным (хотя он уже может связывать VEGFR-3). Эта форма называется «промежуточной формой» или про-VEGF-C, и она состоит из двух полипептидных цепей 29 и 31 кДа. Чтобы активировать VEGF-C, должно произойти второе расщепление между N-концевым пропептидом и VHD. Это расщепление может быть выполнено с помощью ADAMTS3, плазмина, KLK3 / PSA или катепсина D. По мере прогрессирования созревания сродство VEGF-C как к VEGFR-2, так и к VEGFR-3 увеличивается, и только полностью обработанные зрелые формы VEGF-C обладают значительным сродством к VEGFR-2.
Ближайшим структурным и функциональным родственником VEGF-C является VEGF-D. Однако, по крайней мере, у мышей VEGF-C абсолютно необходим для развития лимфатической системы, тогда как VEGF-D, по-видимому, не нужен. Верно ли это для людей, неизвестно, потому что между человеческим и мышиным VEGF-D существуют большие различия.
У меньшинства пациентов с лимфедемой Состояние вызвано мутациями в гене VEGFC, и VEGF-C является потенциальным средством лечения лимфедемы, хотя основная молекулярная причина чаще проявляется в рецепторе VEGF -3 вместо Сам VEGF-C. Поскольку при болезни Милроя (наследственная лимфедема I типа) мутирован только один аллель, не все молекулы VEGFR-3 нефункциональны, и считается, что большое количество VEGF-C может компенсировать мутировавший, нефункциональные рецепторы за счет увеличения уровней передачи сигналов остальных функциональных рецепторов. Поэтому VEGF-C разработан как лекарство от лимфедемы под названием лимфактин. Также косвенно VEGF-C может быть ответственным за наследственную лимфедему: редкий синдром Хеннекама может быть результатом неспособности мутировавшего CCBE1 способствовать активации протеазы ADAMTS3 VEGF-C. В то время как недостаток VEGF-C приводит к лимфедему, продукция VEGF-C участвует в лимфангиогенезе опухоли и метастазировании. Экспрессия VEGF-C опухолями индуцирует пери-опухолевый и внутриопухолевый лимфангиогенез, что сильно способствует метастатическому распространению опухолевых клеток. VEGF-C в первую очередь стимулирует лимфангиогенез за счет активации VEGFR-3, но при определенных условиях он также может действовать непосредственно на кровеносные сосуды, способствуя ангиогенезу опухоли.
PDGF семейство настолько тесно связано с семейством VEGF, что их иногда объединяют в семейство PDGF / VEGF. У беспозвоночных молекулы из этих семейств нелегко отличить друг от друга и в совокупности называются PVF (PDGF / VEGF-подобные факторы роста. Сравнение человеческих VEGF с этими PVF позволяет сделать выводы о структуре предковых молекул, которые появляются более тесно связаны с сегодняшним лимфангиогенным VEGF-C, чем с другими членами семейства VEGF, и, несмотря на их большое эволюционное расстояние, все еще способны взаимодействовать с рецепторами VEGF человека. PVF в Drosophila melanogaster выполняют функции миграции гемоцитов и PVF в медузах для развития щупалец и желудочно-сосудистого аппарата. Однако функция PVF-1 нематоды Caenorhabditis elegans неизвестна
