Войти
Глутатионпероксидаза 4, также известная как GPX4, представляет собой фермент, который у человека кодируется геном GPX4 . GPX4 - это фосфолипидгидропероксидаза, которая защищает клетки от мембранного перекисного окисления липидов.
антиоксидантный фермент глутатионпероксидаза 4 (GPx4) принадлежит к семейство глутатионпероксидаз, которое состоит из 8 известных изоферментов млекопитающих (GPx1-8). Gpx4 катализирует восстановление пероксида водорода, органических гидропероксидов и пероксидов липидов за счет восстановленного глутатиона и действует в защите клеток от окислительного стресса. Окисленная форма глутатиона (дисульфид глутатиона ), которая образуется во время восстановления гидропероксидов с помощью GPx4, рециркулируется глутатионредуктазой и NADPH / H. GPx4 отличается от других членов семейства GPx с точки зрения своей мономерной структуры, менее ограниченной зависимости от глутатиона как восстанавливающего субстрата и способности восстанавливать гидропероксиды липидов внутри биологических мембран.
Инактивация GPX4 приводит к накоплению перекисей липидов, что приводит к гибели ферроптотических клеток. Мутации в GPX4 вызывают спондилометафизарную дисплазию.
Млекопитающие GPx1, GPx2, GPx3 и GPx4 (этот белок), как было показано, селен -содержащие ферменты, тогда как GPx6 представляет собой селенопротеин у людей с цистеин-содержащими гомологами у грызунов. В селенопротеинах 21-я аминокислота селеноцистеин вставляется в формирующуюся полипептидную цепь в процессе трансляционного перекодирования стоп-кодона UGA . GPx4 разделяет аминокислотный мотив селеноцистеина, глутамина и триптофана (каталитическая триада ) с другими глутатионпероксидазами.
GPx4 катализирует следующую реакцию:
Эта реакция происходит на селеноцистеине в каталитическом центре GPx4. Во время каталитического цикла GPx4 активный селенол (-SeH) окисляется пероксидами до селененовой кислоты (-SeOH), которая затем восстанавливается глутатионом (GSH) до промежуточного селенодисульфида (-Se-SG). GPx4 в конечном итоге реактивируется второй молекулой глутатиона, высвобождая дисульфид глутатиона (GS-SG).
У мыши и крысы три разные изоформы GPx4 с различной субклеточной локализацией продуцируются посредством альтернативного сплайсинга и инициации транскрипции; цитозольный GPx4, митохондриальный GPx4 (mGPx4) и ядерный GPx4 (nGPx4). Цитозольный GPx4 был идентифицирован как единственная изоформа GPx4, необходимая для эмбрионального развития и выживания клеток. Изоформы GPx4 mGPx4 и nGPx4 участвуют в сперматогенезе и мужской фертильности. У людей существуют экспериментальные доказательства альтернативного сплайсинга; Альтернативная инициация транскрипции и сайты расщепления митохондриальных и ядерных транзитных пептидов нуждаются в экспериментальной проверке.
Нокаутные мыши GPX4 умирают на 8-й день эмбриона, а условно индуцируемая делеция у взрослых мышей (нейроны) приводят к дегенерации и смерти менее чем за месяц. Направленное нарушение митохондриальной изоформы GPx4 (mGPx4) вызвало бесплодие у мышей-самцов, а нарушение ядерной изоформы GPx4 (nGPx4) снизило структурную стабильность хроматина сперматозоидов, но обе модели мыши с нокаутом (для mGPx4 и nGPx4) были полностью жизнеспособными. Удивительно, но гетерозиготный нокаут GPX4 у мышей (GPX4) увеличивает их среднюю продолжительность жизни. Нокаут-исследования на мышах с дефицитом GPx1, GPx2 или GPx3 показали, что цитозольный GPx4 до сих пор является единственной глутатионпероксидазой, которая необходима для эмбрионального развития и выживания клеток. Поскольку механизмы утилизации как перекиси водорода, так и гидропероксидов липидов необходимы для жизни, это указывает на то, что в отличие от множества метаболических путей, которые можно использовать для утилизации пероксида водорода, пути удаления гидропероксидов липидов ограничены.
В то время как у млекопитающих есть только одна копия гена GPX4, у рыб есть две копии, GPX4a и GPX4b. GPX4, по-видимому, играют большую роль в системе GPX рыб, чем у млекопитающих. Например, у рыб активность GPX4 в большей степени способствует общей активности GPX, GPX4a является наиболее экспрессируемой мРНК селенопротеина (в отличие от млекопитающих, где это мРНК GPX1), а GPX4a, по-видимому, в высокой степени индуцируется изменениями в клеточной среде. такие как изменения в статусе метилртути и селена.
