Войти
Бета-секретаза 1, также известная как фермент, расщепляющий белок-предшественник амилоида с бета-сайтом 1, фермент, расщепляющий APP с бета-сайтом 1 (BACE1 ), мембраносвязанная аспарагиновая протеаза 2, мемапсин-2, аспартил протеаза 2 и ASP2, представляет собой фермент, который у человека кодируется геном BACE1 . Экспрессия BACE1 наблюдается в основном в нейронах..
BACE1 - это протеаза аспарагиновой кислоты, важная для образования миелиновых оболочек в периферических нервных клетках: у мышей экспрессия BACE1 высока на постнатальных стадиях, когда возникает миелинизация. трансмембранный белок содержит два активных сайта аспартат остатка в своем внеклеточном белковом домене и может функционировать как димер, его цитоплазматический хвост необходим для правильного созревания и эффективного внутриклеточного движения, но не влияет на активность. Он продуцируется как профермент, удаление эндопротеолита происходит после того, как BACE покидает эндоплазматический ретикулум в аппарате Гольджи. Кроме того, пропептид получает дополнительные сахара для увеличения молекулярной массы. и хвост стал пальмитоилированным.
На экспрессию BACE1 влияет воспалительное состояние: во время AD цитокины снижают PPAR1 ингибитор МРНК BACE1).
Процессинг белка-предшественника амилоида BACE1 является основной бета-секретазой для образования амилоид-β пептидов в нейронах.
Образование 40- или 42 аминокислот -длинных амилоид-β пептидов, которые агрегируются в мозг пациентов с болезнью Альцгеймера требует двух последовательных расщеплений белка-предшественника амилоида (APP). Внеклеточное расщепление APP с помощью BACE1 создает растворимый внеклеточный фрагмент и связанный с клеточной мембраной фрагмент, обозначаемый как C99. Расщепление C99 внутри его трансмембранного домена с помощью γ-секретазы высвобождает внутриклеточный домен APP и продуцирует амилоид-β. Поскольку гамма-секретаза расщепляет APP ближе к клеточной мембране, чем BACE1, она удаляет фрагмент пептида амилоид-β. Первоначальное расщепление АРР α-секретазой, а не ВАСЕ1 предотвращает возможное образование амилоида-β, образуя P3, это демонстрирует, что ВАСЕ1 и альфа-секретаза конкурируют за процессинг АРР.
В отличие от APP и белков пресенилина, важных для γ-секретазы, отсутствие известных мутаций в гене, кодирующем BACE1, вызывает раннее начало, семейная болезнь Альцгеймера, которая является редкой формой заболевания. Однако было показано, что уровень этого фермента повышен при гораздо более распространенной спорадической болезни Альцгеймера с поздним началом. BACE2 является близким гомологом BACE1, о котором не сообщалось о расщеплении APP in vivo.
Физиологическая цель расщепления BACE APP и других трансмембранных белков неизвестна: в некоторых исследованиях было обнаружено, что BACE1 участвует в миелинизации (коэкспрессируется с нейрегулином 1 тип III). Аналогично процессингу APP, субъединица VGSC бета является субстратом для BACE1.
Однако мутация одного остатка в APP снижает способность BACE1 расщеплять его с образованием бета-амилоида. и снижает риск болезни Альцгеймера и других когнитивных нарушений.
Препараты, блокирующие этот фермент (ингибиторы BACE), теоретически могут предотвратить накопление бета-амилоида и (согласно Амилоидная гипотеза ) может помочь замедлить или остановить болезнь Альцгеймера.
Несколько компаний находятся на ранних стадиях разработки и тестирования этого потенциального класса лечения. В марте 2008 г. были опубликованы результаты фазы I для кандидата CTS-21166 компании CoMentis Inc.
В апреле 2012 г. Merck Co., Inc сообщила результаты фазы I для своего кандидата verubecestat (МК-8931). В декабре 2012 года компания Merck начала испытание MK-8931 фазы II / III, которое, по оценкам, будет завершено в июле 2019 года. В феврале 2017 года компания Merck остановила свои поздние стадии испытаний вербецестата для лечения болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести после того, как сообщалось о его наличии: практически нет шансов "работать" по мнению независимой группы экспертов. Это произошло всего через три месяца после того, как Eli Lilly Co. объявила о своей неудаче с соланезумабом. Результаты исследования вербецестата, проведенного компанией Merck на пациентах с ранней стадией болезни Альцгеймера, ожидаются в феврале 2019 года.
В сентябре 2014 года AstraZeneca и Eli Lilly and Company объявили о соглашении в codevelop lanabecestat (AZD3293). Основное клиническое исследование фазы II / III ланабецестата началось в конце 2014 года, но было остановлено в 2018 году до запланированного завершения из-за плохих результатов.
Еще одним ингибитором BACE1, который прошел этап II испытаний, является ингибитор Eli Lilly LY2886721.. Данные исследования фазы I были впервые представлены на конференции Alzheimer's Association International в 2012 году. Ежедневное дозирование в течение 2 недель снижало активность BACE1 на 50–75% и CSF Aβ42 на 72% (Willis et al., 2012; Bowman Rogers and Strobel, 2013). Недавно Лилли сообщил, что исследование фазы II LY2886721 было прекращено из-за аномалий печени, которые были обнаружены у 4 из 45 пациентов (Rogers, 2013). Эта токсичность, однако, не обязательно должна быть связана с рабочим механизмом ингибитора, но может отражать нецелевые эффекты, поскольку печень мышей с нокаутом BACE1 в норме.
Тесты на мышах показали, что протеазы BACE, в частности BACE1, необходимы для правильного функционирования мышечных веретен. Эти результаты повышают вероятность того, что препараты, ингибирующие BACE, которые в настоящее время исследуются для лечения болезни Альцгеймера, могут иметь значительные побочные эффекты, связанные с нарушением координации движений, хотя мыши с нокаутом BACE1 здоровы.
BACE1 отдаленно связан с патогенной протеазой аспарагиновой кислоты плазмепсином, которая является потенциальной мишенью для будущих противомалярийных препаратов.
