Войти
Антигенная вариация или антигенная вариация относится к механизму, с помощью которого инфекционный агент, например, простейшее, бактерия или вирус, изменяет белки или углеводы на своей поверхности и, таким образом, избегает хозяина иммунный ответ. Это связано с изменением фазы. Антигенная изменчивость не только позволяет патогену избежать иммунного ответа у своего текущего хозяина, но также позволяет повторно инфицировать ранее инфицированных хозяев. Иммунитет к повторной инфекции основан на узнавании антигенов, переносимых патогеном, которые «запоминаются» приобретенным иммунным ответом. Если доминантный антиген патогена может быть изменен, патоген может уклониться от приобретенной иммунной системы хозяина. Антигенная изменчивость может происходить путем изменения множества поверхностных молекул, включая белки и углеводы. Антигенная вариация может быть результатом конверсии гена, сайт-специфических инверсий ДНК, гипермутации или рекомбинации кассет последовательностей. В результате даже клональная популяция патогенов экспрессирует гетерогенный фенотип. Многие из белков, которые, как известно, проявляют антигенные или фазовые вариации, связаны с вирулентностью.
Антигенная изменчивость бактерий лучше всего демонстрируется видами рода Neisseria (в первую очередь, Neisseria meningitidis и Neisseria gonorrhoeae, гонококк); виды рода Streptococcus и Mycoplasma. Виды Neisseria различают свои пили (белковые полимеры, состоящие из субъединиц, называемых пилин, которые играют важную роль в бактериальной адгезии и стимулируют сильный иммунный ответ хозяина) а стрептококки изменяют свой М-белок.
У бактерии Borrelia burgdorferi, вызывающей болезнь Лайма, поверхностный липопротеин VlsE может подвергаться рекомбинации, что приводит к антигенному разнообразию. Бактерия несет плазмиду, которая содержит пятнадцать молчаливых кассет vls и одну функциональную копию vlsE. Сегменты молчащих кассет рекомбинируют с геном vlsE, образуя варианты поверхностного липопротеинового антигена.
Антигенная вариация используется рядом различных простейших паразитов. Trypanosoma brucei и Plasmodium falciparum - одни из наиболее изученных примеров.
Trypanosoma brucei, организм, вызывающий сонную болезнь,
, реплицируется внеклеточно в кровоток инфицированных млекопитающих и подвергается многочисленным защитным механизмам хозяина, включая система комплемента и врожденная и адаптивная иммунная системы. Чтобы защитить себя, паразит украшает себя плотной однородной оболочкой (~ 10 ^ 7 молекул) из варианта поверхностного гликопротеина (VSG).
На ранних стадиях инвазии покрытия VSG достаточно для защиты паразита от иммунного обнаружения. В конце концов, хозяин идентифицирует VSG как чужеродный антиген и атакует микроб. Однако в геноме паразита более 1000 генов, кодирующих различные варианты белка VSG, расположенных в субтеломерной части больших хромосом или на промежуточных хромосомах. Эти гены VSG активируются посредством генной конверсии в иерархическом порядке: сначала активируются теломерные VSG, затем массив VSG и, наконец, псевдогенные VSG. В любой момент времени отображается только один VSG. Каждый новый ген, в свою очередь, превращается в сайт экспрессии VSG (ES). Этот процесс частично зависит от гомологичной рекомбинации ДНК, которая частично опосредована взаимодействием гена BRCA2 T. brucei с RAD51 (однако это не единственный возможный механизм, поскольку варианты BRCA2 все еще проявляют некоторое переключение VSG).
Помимо гомологичной рекомбинации, регуляция транскрипции также важна для переключения антигена, поскольку T. brucei имеет несколько потенциальных сайтов экспрессии. Новый VSG может быть выбран либо путем транскрипционной активации ранее молчащего ES, либо путем рекомбинации последовательности VSG в активный ES (см. Рисунок, «Механизмы переключения VSG у T. brucei»). Хотя биологические триггеры, которые приводят к переключению VSG, полностью не известны, математическое моделирование предполагает, что упорядоченный внешний вид различных вариантов VSG контролируется по крайней мере двумя ключевыми факторами, производными от паразитов: дифференциальной скоростью активации паразита VSG и дифференцировкой паразитов в зависимости от плотности.
Plasmodium falciparum, главный этиологический агент малярии человека, имеет очень сложный жизненный цикл, который встречается как у людей, так и у комаров. Находясь в организме человека-хозяина, паразит проводит большую часть своего жизненного цикла в клетках печени и эритроцитах (в отличие от T. brucei, который остается внеклеточным). Из-за своей в основном внутриклеточной ниши паразитированные клетки-хозяева, которые отображают белки паразита, должны быть изменены, чтобы предотвратить разрушение иммунной защитой хозяина. В случае Plasmodium это достигается с помощью мембранного белка 1 эритроцита Plasmodium falciparum двойного назначения (PfEMP1). PfEMP1 кодируется разнообразным семейством генов, известным как семейство генов var (всего около 60 генов). Разнообразие семейства генов дополнительно увеличивается с помощью ряда различных механизмов, включая обмен генетической информацией в теломерных локусах, а также мейотическую рекомбинацию. Белок PfEMP1 служит для изоляции инфицированных эритроцитов от разрушения селезенки посредством адгезии к эндотелию. Более того, паразит способен уклоняться от защитных механизмов хозяина, изменяя аллель var, который используется для кодирования белка PfEMP1. Как и T. brucei, каждый паразит экспрессирует несколько копий одного идентичного белка. Однако, в отличие от T. brucei, механизм, с помощью которого происходит переключение var у P. falciparum, считается чисто транскрипционным. Было показано, что переключение Var происходит вскоре после инвазии эритроцита паразитом P. falciparum. Флуоресцентная гибридизация in situ анализ показал, что активация аллелей var связана с измененным расположением генетического материала в различных «Транскрипционно разрешающие» области.
Различные семейства вирусов имеют разные уровни способности изменять свои геномы и заставлять иммунную систему не распознавать. Некоторые вирусы имеют относительно неизменные геномы, такие как парамиксовирусы, в то время как другие, такие как грипп, имеют быстро меняющиеся геномы, которые препятствуют нашей способности создавать вакцины длительного действия против болезни. Вирусы в целом имеют гораздо более высокую скорость мутации своих геномов, чем человеческие или бактериальные клетки. В целом вирусы с более короткими геномами имеют более высокую скорость мутации, чем более длинные геномы, поскольку они имеют более высокую скорость репликации. Классически считалось, что вирусы с геномом РНК всегда имеют более высокую скорость антигенной изменчивости, чем вирусы с геномом ДНК, потому что у РНК-полимеразы отсутствует механизм проверки ошибок при трансляции, но недавняя работа Duffy et al. показывает, что некоторые ДНК-вирусы обладают такой же высокой степенью антигенной изменчивости, что и их РНК-аналоги. Антигенная изменчивость вирусов может быть разделена на 6 различных категорий, называемых антигенным дрейфом, сдвигом, подъемом разрыва, просеиванием и даром
Антигенный разрыв: рекомбинация вирусного гена. Это происходит, когда две вирусные клетки снова заражают одну и ту же хозяйскую клетку. В этом случае вирусы рекомбинируют с частями каждого гена, создавая новый ген, вместо того, чтобы просто переключать гены. Рекомбинация широко изучалась на штаммах птичьего гриппа в отношении того, как генетика H5N1 изменилась с течением времени.
Антигенный дрейф: точечные мутации, возникающие из-за несовершенной репликации вирусного генома. Все вирусы демонстрируют генетический дрейф с течением времени, но степень, в которой они могут дрейфовать, не оказывая отрицательного воздействия на их приспособленность, варьируется в зависимости от семейства.
Антигенный сдвиг: изменение вирусного генома, которое происходит, когда одна клетка-хозяин инфицирована двумя вирусными клетками. По мере того, как вирусные клетки проходят репликацию, они реассортируются, и гены двух видов смешиваются и создают 256 новых вариаций вируса. Это происходит при гриппе каждые пару десятилетий.
Антигенный сифтинг: прямая передача зоонозным штаммом вируса. Это происходит, когда человек заражается во время вторичного события.
Антигенный подъем: вирусная передача гена, происходящего от хозяина. Некоторые вирусы крадут гены-хозяева, а затем включают их в свой вирусный геном, кодируя гены, которые иногда придают им повышенную вирулентность. Примером этого является вирус оспы коровьей оспы, который кодировал вирусный фактор роста, который очень похож на фактор роста человека и считается украденным из генома человека.
Антигенный дар: возникает, когда люди намеренно модифицируют вирус геном либо в лабораторных условиях, либо для создания биологического оружия.
Антигенные свойства вирусов гриппа определяются как гемагглютинином, так и нейраминидазой. Специфические протеазы хозяина расщепляют единственный пептид HA на две субъединицы HA1 и HA2. Вирус становится очень вирулентным, если аминокислоты в сайтах расщепления липофильны. Давление отбора в окружающей среде приводит к отбору антигенных изменений в антигенных детерминантах НА, включая места, претерпевающие адаптивную эволюцию, и антигенные места, подвергающиеся заменам, что в конечном итоге приводит к изменениям антигенности вируса. Гликозилирование HA не коррелирует ни с антигенностью, ни с давлением отбора. Антигенная вариация может быть разделена на два типа: антигенный дрейф, который возникает в результате изменения нескольких аминокислот, и антигенный сдвиг, который является результатом приобретения новых структурных белков. Новая вакцина требуется каждый год, потому что вирус гриппа может подвергаться антигенному дрейфу. Антигенный сдвиг происходит периодически, когда гены структурных белков приобретаются от других животных-хозяев, что приводит к внезапному резкому изменению вирусного генома. Рекомбинация между сегментами, которые кодируют гемагглютинин и нейраминидазу сегментов вируса птичьего и человеческого гриппа, привела к всемирным эпидемиям гриппа, названным пандемиями, таким как азиатский грипп 1957 года, когда 3 гена из евразийских вирусов птиц были приобретены и подверглись повторной сортировке с 5 сегментами генов циркулирующих человеческие штаммы. Другой пример - гонконгский грипп 1968 года, который приобрел 2 гена путем пересортировки из евразийских вирусов птиц с 6 сегментами генов из циркулирующих человеческих штаммов.
После вакцинации количество плазматических клеток, секретирующих IgG + антитела (ASC), быстро увеличивается и достигает максимального уровня на 7 день, а затем возвращается к минимальному уровню на 14 день. специфические В-клетки памяти достигают своего максимума на 14-21 день. Секретируемые антитела специфичны к вакцинному вирусу. Кроме того, большинство выделенных моноклональных антител обладают аффинностью связывания с HA, а остальные демонстрируют сродство к NA, нуклеопротеинам (NP) и другим антигенам. Эти высокоаффинные человеческие моноклональные антитела могут быть получены в течение месяца после вакцинации, и из-за их человеческого происхождения они будут иметь очень незначительные побочные эффекты, связанные с антителами, у людей. Они потенциально могут быть использованы для разработки пассивной терапии антителами против передачи вируса гриппа.
Способность противовирусного антитела ингибировать гемагглютинацию может быть измерена и использована для создания двухмерной карты с использованием процесса, называемого антигенной картографией, чтобы можно было визуализировать эволюцию антигена. Эти карты могут показать, как изменения в аминокислотах могут изменить связывание антитела с вирусной частицей, и помочь проанализировать закономерность генетической и антигенной эволюции. Недавние открытия показывают, что в результате управляемой антителами антигенной изменчивости в одном домене Sa-сайта гемагглютинина H1, компенсаторная мутация в NA может приводить к антигенной вариации NA. Как следствие, к ингибиторам NA развивается лекарственная устойчивость. Такое явление может маскировать эволюцию НА в природе, потому что устойчивость к ингибиторам НА может быть вызвана управляемым антителами ускользанием НА.
Основная проблема в контроле ВИЧ -1 инфекция в долгосрочной перспективе - это избавление от иммунитета. Степень и частота, с которой эпитоп будет нацелен на конкретный аллель HLA, различаются от человека к человеку. Более того, вследствие иммунодоминирования ответ CTL индивидуума ограничен несколькими эпитопами определенного аллеля HLA, хотя экспрессируются шесть аллелей HLA класса 1. Хотя ответ CTL в острой фазе направлен против ограниченного числа эпитопов, эпитопный репертуар со временем увеличивается из-за ускользания вируса. Кроме того, совместная эволюция аминокислот - сложная проблема, которую необходимо решить. Например, замена в определенном сайте приводит к вторичной или компенсаторной мутации в другом сайте. Бесценным открытием стало то, что при применении давления отбора можно предсказать характер эволюции ВИЧ-1. У людей, которые экспрессируют протективный аллель HLA B * 27, первая мутация, которая возникает в эпитопе Gag KK10, находится в положении 6 от L к M, а через несколько лет происходит изменение положения 2 с R на K. Следовательно, знание предсказуемости путей ускользания может быть использовано для создания иммуногенов. Область gp120 Env ВИЧ-1, которая контактирует с CD4, его первичным рецептором, функционально консервативна и уязвима для нейтрализующих антител, таких как моноклональное антитело b12. Недавние открытия показывают, что устойчивость к нейтрализации с помощью b12 была результатом замен, которые находились в области, проксимальной к контактной поверхности CD4. Таким образом, вирус избегает нейтрализации b12, не влияя на его связывание с CD4.
Flaviviridae - это семейство вирусов, которое включает в себя хорошо известные вирусы, такие как вирус Западного Нила и вирус денге. Род Flavivirus имеет на своей поверхности прототипный белок оболочки (Е-белок), который служит мишенью для нейтрализующих вирус антител. Белок E играет роль в связывании с рецептором и может играть роль в уклонении от иммунной системы хозяина. Он имеет три основных антигенных домена, а именно A, B и C, которые соответствуют трем структурным доменам II, III и I. Структурный домен III представляет собой предполагаемый рецептор-связывающий домен, и антитела против него нейтрализуют инфекционность флавивирусов. Мутации, которые приводят к антигенным различиям, можно проследить по биохимической природе аминокислотных замен, а также по локализации мутации в домене III. Например, замены различных аминокислот приводят к различным уровням нейтрализации антителами. Если мутация в важной аминокислоте может резко изменить нейтрализацию антителами, тогда становится трудно полагаться на вакцины против ВЗН и диагностические тесты. Другие флавивирусы, вызывающие лихорадку денге, болезнь лупа и желтую лихорадку, избегают нейтрализации антителами за счет мутаций в домене III белка E.
 | На Викискладе есть материалы, относящиеся к антигенной вариации. |
