Войти
Кристаллическая структура второго поколения BCR-ABL тирозинкиназы ингибитор нилотиниб (красного цвета) в комплексе с Abl киназы домен (синий). Нилотиниб используется для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ), гематологического злокачественного новообразования. Ингибитор тирозинкиназы ( ТКИТЕ) представляет собой фармацевтический препарат, который ингибирует тирозинкиназы. Тирозинкиназы - это ферменты, ответственные за активацию многих белков каскадами передачи сигналов. Белки активируются добавлением фосфатной группы к белку ( фосфорилирование ), этап, который ингибируют TKI. TKI обычно используются в качестве противоопухолевых препаратов. Например, они значительно улучшили исходы при хроническом миелолейкозе. Они также использовались для лечения других заболеваний, таких как идиопатический фиброз легких.
Их также называют tyrphostins, сокращенное название для « тирозин фосфорилирования ингибитора », первоначально придуман в 1988 публикации, который был первым описание соединений, ингибирующих каталитическую активность в рецепторе эпидермального фактора роста (EGFR).
Исследование 1988 г. стало первой демонстрацией систематического поиска и открытия низкомолекулярных ингибиторов фосфорилирования тирозина, которые не ингибируют протеинкиназы, фосфорилирующие остатки серина или треонина, и могут различать киназные домены EGFR и домена киназы рецептор инсулина. Далее было показано, что, несмотря на сохранение тирозинкиназных доменов, можно конструировать и синтезировать тирфостины, которые различают даже близкородственные протеинтирозинкиназы, такие как EGFR, и его близкий родственник HER2.
Многочисленные ИКА, направленные на различных тирозинкиназах были получены с помощью инициаторов этих соединений и доказали свою эффективность анти опухолевых агентов и анти- лейкозных агентов. На основе этой работы был разработан иматиниб против хронического миелогенного лейкоза (ХМЛ), а позже - гефитиниб и эрлотиниб, нацеленные на рецептор EGF. Дазатиниб - это ингибитор тирозинкиназы Src, который эффективен как в качестве сенолитика, так и в качестве терапии при ХМЛ.
Сунитиниб, ингибитор рецепторов FGF, PDGF и VEGF, также основан на ранних исследованиях TKI, направленных на рецепторы VEGF.
Адавосертиб - ингибитор киназы Wee1, который проходит многочисленные клинические испытания при лечении устойчивых солидных опухолей. Однако при попытке определить токсичность и эффективность препарата возникли токсические эффекты, такие как миелосупрессия, диарея и наджелудочковая тахиаритмия.
Лапатиниб, одобренный FDA для лечения в сочетании с химиотерапией или гормональной терапией, в настоящее время также проходит клинические испытания по лечению рака молочной железы с повышенной экспрессией HER2, поскольку предполагается, что прерывистая терапия высокими дозами может иметь лучшую эффективность с управляемой токсичностью, чем стандартное непрерывное дозирование.. В ходе клинических испытаний фазы I были обнаружены положительные и впечатляющие реакции на это направление лечения, при этом наиболее распространенной токсичностью была диарея.
TKI действуют по четырем различным механизмам: они могут конкурировать с аденозинтрифосфатом (АТФ), фосфорилирующим субъектом, субстратом или обоими или могут действовать аллостерическим образом, а именно связываться с сайтом за пределами активного сайта, влияя на его активность путем конформационного изменения.. Недавно было показано, что TKI лишают тирозинкиназы доступа к системе молекулярных шаперонов Cdc37 - Hsp90, от которой они зависят в плане их клеточной стабильности, что приводит к их убиквитилированию и деградации. Сигнальная трансдукционная терапия также может использоваться при нераковых пролиферативных заболеваниях и при воспалительных состояниях. Примером является нинтеданиб для лечения идиопатического фиброза легких.
