Войти
| Tat | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Изображение фрагмента белка Tat (синий) из ВИЧ вместе с двумя молекулами Zn, показанными серыми сферами, в комплексе с РНК TAR ВИЧ ( зеленый). Подготовлено с использованием данных, опубликованных под кодом PDB: 6CYT. | |||||||||
| Identifiers | |||||||||
| Symbol | Tat | ||||||||
| Pfam | PF00539 | ||||||||
| InterPro | IPR001831 | ||||||||
| PROSITE | PDOC00836 | ||||||||
| SCOPe | 1tvs / SUPFAM | ||||||||
| |||||||||
В молекулярной биологии, Tat представляет собой белок, который кодируется tat ген в ВИЧ -1. Tat представляет собой регуляторный белок, который резко повышает эффективность вирусной транскрипции. Tat расшифровывается как «трансактиватор транскрипции». Белок состоит из 86 и 101 аминокислот в зависимости от подтипа. Tat значительно увеличивает уровень транскрипции дцДНК ВИЧ. Прежде чем появится Tat, будет создано небольшое количество транскриптов РНК, что позволит продуцировать белок Tat. Затем Tat связывается с клеточными факторами и опосредует их фосфорилирование, что приводит к усилению транскрипции всех генов ВИЧ, обеспечивая цикл положительной обратной связи. Это, в свою очередь, позволяет ВИЧ вызывать взрывную реакцию после выработки порогового количества Tat, что является полезным инструментом для подавления реакции организма.
Tat также, по-видимому, играет более непосредственную роль в процессе заболевания ВИЧ. Белок выделяется инфицированными клетками в культуре и обнаруживается в крови пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Он может поглощаться клетками, не инфицированными ВИЧ, и может действовать непосредственно как токсин, вызывающий гибель клеток посредством апоптоза в неинфицированных «сторонних наблюдателях» Т-клеток, способствующих прогрессированию до СПИДа.
путем противодействия CXCR4 рецептора, Tat также, по-видимому, избирательно стимулирует воспроизводство менее вирулентных M- тропных (макрофагальных -тропных) штаммов ВИЧ (которые используют рецептор CCR5 ) на ранней стадии инфекции, что позволяет более быстро патогенным Т-тропным (Т-клеточным -тропным) штаммам (которые используют рецептор CXCR4) появиться позже после мутации из М-тропных штаммов.
Как и другие лентивирусы, ВИЧ-1 кодирует трансактивный ng регуляторного белка (Tat), который необходим для эффективной транскрипции вирусного генома. Tat действует посредством связывания со структурой РНК стебель-петля, трансактивирующим элементом ответа (TAR), обнаруженным на 5'-концах зарождающегося ВИЧ- 1 стенограмма. Связываясь с TAR, Tat изменяет свойства комплекса транскрипции, рекрутирует положительный комплекс элонгации транскрипции (P-TEFb ) клеточных CDK9 и циклин T1 и, следовательно, увеличивает продукцию полноразмерной вирусной РНК.
Белок Tat также связывается с комплексами РНК-полимеразы II во время ранней элонгации транскрипции после промотора и перед синтезом полноразмерного транскрипта РНК TAR. Это взаимодействие Tat с комплексами элонгации РНК-полимеразы II не зависит от P-TEFb. На каждом комплексе элонгации транскрипции имеется два сайта связывания Tat ; одна расположена на РНК TAR, а другая - на РНК-полимеразе II рядом с местом выхода растущих транскриптов мРНК, что предполагает, что две молекулы Tat участвуют в выполнении различных функций в течение одного цикла синтеза мРНК ВИЧ-1.
Минимальная последовательность Tat , которая может опосредовать специфическое связывание TAR in vitro, была картирована в основном домене из 10 аминокислот, включающем в основном остатки Arg и Lys. Однако для регуляторной активности также требуются 47 N-концевых остатков, которые взаимодействуют с компонентами транскрипционного комплекса и функционируют как домен активации транскрипции.
Tat также использует необычный путь трансцеллюлярного транспорта. Во-первых, он с высокой аффинностью связывается с фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфатом (PI (4,5) P2), обнаруженным на внутренней поверхности клеточной мембраны, что позволяет рекрутировать Tat на этом уровне. Затем Tat пересекает плазматическую мембрану, чтобы достичь внеклеточного пространства. Секреция Tat инфицированными клетками очень активна, и экспорт является основным направлением для Tat ВИЧ-1.
Предполагается, что основная область белка HIV-Tat формирует альфа спираль. Основная область участвует в связывании РНК (TAR, элемент ответа на трансактивацию), и белки Tat, таким образом, принадлежат к семейству белков, связывающих РНК с богатым аргинином (ARM).
Tat содержит белок трансдукции домен, который поэтому известен как проникающий в клетки пептид. Первоначально охарактеризованный Frankel и Pabo (1988) и Green and Loewenstein (1988), этот домен позволяет Tat проникать в клетки, пересекая клеточную мембрану. Аминокислотная последовательность домена трансдукции белка - YGRKKRRQRRR. Сигнал ядерной локализации, обнаруженный в домене, GRKKR, опосредует дальнейшую транслокацию Tat в ядро клетки. По состоянию на 2000 год. Биологическая роль этого домена и точный механизм переноса неизвестны.
Ингибирование Tat изучается. Было высказано предположение, что антагонисты Tat могут быть использованы при лечении ВИЧ-инфекций.
Компания Biosantech разработала новую вакцину под названием Tat Oyi, нацеленную на белок Tat. Кандидатная вакцина компании против ВИЧ не токсична для 48 ВИЧ-инфицированных пациентов, включенных в двойное слепое исследование, проводимое во Франции. Исследование фазы I / IIa, опубликованное в 2016 году, показывает снижение вирусной РНК для одной из трех испытанных доз. Дозозависимого ответа не наблюдалось, что вызывает вопросы относительно надежности результатов.
