Войти
Фактор транскрипции T-box TBX3 - это белок, который у человека кодируется TBX3 ген.
T-box 3 (TBX3) является членом семейства генов T-box факторов транскрипции, которые все имеют высококонсервативный ДНК-связывающий домен, известный как T-box. Семейство генов T-box состоит из 17 членов у мышей и людей, которые сгруппированы в пять подсемейств, а именно Brachyury (T), T-brain (Tbr1), TBX1, TBX2 и TBX6. Tbx3 является членом подсемейства Tbx2, которое включает Tbx2, Tbx4 и Tbx5. Ген TBX3 человека отображается на хромосоме 12 в положении 12q23-24.1 и состоит из 7 экзонов, которые кодируют белок из 723 аминокислот (сборка ENSEMBL GRCh38.p12).
Альтернативная обработка и сплайсинг приводят как минимум к 4 отдельным изоформам TBX3 , где TBX3 и TBX3 + 2a являются преобладающие изоформы. TBX3 + 2a является результатом альтернативного сплайсинга второго интрона, который приводит к добавлению + 2a экзона, и, следовательно, эта изоформа имеет дополнительные 20 аминокислот в связывании ДНК T-бокса домен. Функции TBX3 и TBX3 + 2a могут незначительно отличаться для разных типов клеток.
TBX3 имеет домены, которые важны для его функции фактора транскрипции, которые включают ДНК- связывающий домен (DBD), также называемый Т-боксом, сигнал ядерной локализации, два домена репрессии (R2 и R1) и домен активации (A). T-бокс распознает последовательность палиндромной ДНК (T (G / C) ACACCT AGGTGTGAAATT), известную как T-элемент, или половинные сайты в этой последовательности, называемые половинными T-элементами, хотя он также может распознавать вариации в консенсусных последовательностях Т-элементов. Хотя существует 29 предсказанных сайтов фосфорилирования в белке ТВХ3, только SP190, SP692 и S720 были полностью охарактеризованы. Участвующие киназы представляют собой циклин A-CDK2 либо в SP190, либо в SP354, p38 митоген-активированный протеин (MAP), киназа в SP692 в эмбриональных клетках почек и AKT3 в S720 при меланоме. Эти модификации действуют контекстно-зависимым образом, способствуя стабильности белка ТВХ3, ядерной локализации и транскрипционной активности.
ТВХ3 может активировать и / или репрессировать свои гены-мишени путем связывания Т-элемента или половинных сайтов Т-элемента. В самом деле, Tbx3 связывает высококонсервативные Т-элементы для активации промоторов Eomes, T, Sox17 и Gata6, которые являются факторами, необходимыми для дифференцировки мезодермы и экстра-эмбриональной энтодермы. Кроме того, в контексте рака TBX3 непосредственно репрессирует регуляторы клеточного цикла p19 / p14, p21 и TBX2, а также E-кадгерин, который кодирует клеточную адгезию. молекула, способствующая распространению и миграции. TBX3 непосредственно репрессирует область промотора PTEN, в которой отсутствуют предполагаемые Т-элементы, но который образует важную регуляторную единицу для активаторов транскрипции PTEN, что повышает вероятность того, что TBX3 может также репрессировать некоторые из своих генов-мишеней посредством вмешательства с активаторами транскрипции.
Функция TBX3 как репрессора транскрипции или активатора транскрипции частично модулируется белковыми кофакторами. Например, он может взаимодействовать с другими факторами транскрипции, такими как Nkx2-5, Msx 1/2 и Sox4, чтобы помочь ему связываться с его генами-мишенями для регулирования развития сердца, и он может взаимодействовать с гистоновыми деацетилазами (HDAC) 1, 2, 3 и 5 для подавления p14ARF при раке молочной железы и с HDAC5 для подавления E-кадгерина, чтобы способствовать метастазированию в гепатоцеллюлярной карциноме. Наконец, TBX3 может также взаимодействовать с другими факторами для ингибирования процесса сплайсинга мРНК путем прямого связывания РНК, содержащих основной мотив Т-элемента. Действительно, TBX3 взаимодействует с коактиватором AP1 и рецептора эстрогена (CAPERα), подавляя длинную некодирующую РНК, Urothelial Cancer Associated 1 (UCA1), что приводит к обходу старения за счет стабилизации мРНК p16INK4a.
Во время эмбрионального развития мыши Tbx3 экспрессируется во внутренней клеточной массе бластоцисты, во внеэмбриональной мезодерме во время гаструляции и в развивающемся сердце, конечностях, скелетно-мышечных структурах, молочных железах, нервной системе., кожа, глаза, печень, поджелудочная железа, легкие и гениталии. Tbx3 нулевые эмбрионы обнаруживают дефекты, среди других структур, сердца, молочных желез и конечностей, и они умирают внутриутробно к дню эмбрионального развития E16.5, скорее всего, из-за дефектов желточного мешка и сердца. Эти наблюдения вместе с многочисленными другими исследованиями показали, что Tbx3 играет решающую роль в развитии сердца, молочных желез, конечностей и легких. TBX3 участвует в регуляции генов-мишеней Wnt путем тканеспецифического перекрестного взаимодействия с белком BCL9.
Эмбриональные стволовые клетки (ESCs) и взрослые стволовые клетки являются недифференцированными клетками которые при делении могут либо оставаться стволовыми клетками, либо дифференцироваться в другие специализированные клетки. Взрослые стволовые клетки - это мультипотентные клетки-предшественники, обнаруженные во многих тканях взрослого человека, и, как часть системы восстановления организма, они могут развиваться в более чем один тип клеток, но они более ограничены, чем ESC. TBX3 высоко экспрессируется в мышиных ESC (mESC) и, по-видимому, играет двойную роль в этих клетках. Во-первых, он может усиливать и поддерживать плюрипотентность стволовых клеток, предотвращая дифференцировку и усиливая самообновление, а во-вторых, он может поддерживать плюрипотентность и потенциал дифференцировки mESCS. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) представляют собой ЭСК-подобные клетки, которые могут генерировать масштабируемые количества соответствующей ткани и представляют большой интерес для их применения в персонализированной регенеративной медицине, скрининге лекарств и для нашего понимания сетей передачи сигналов клеток, которые регулируют эмбриональное развитие и болезнь. Исследования in vitro показали, что Tbx3 является важным фактором, который вместе с KLF4, SOX2, OCT4, Nanog, LIN-28A и C-MYC может репрограммировать соматические клетки с образованием iPS-клеток.
TBX3 причастен к заболеваниям человека, включая локтевой синдром молочной железы, ожирение, ревматоидный артрит и рак.
У людей гетерозиготные мутации TBX3 приводят к аутосомно-доминантному расстройству развития, локтевому синдрому молочной железы (UMS).), который характеризуется рядом клинических признаков, включая гипоплазию молочных и апокринных желез, дефекты верхних конечностей, пороки развития ареолы, структур зубов, сердца и гениталий. Сообщалось о нескольких UMS, вызывающих мутации в гене TBX3, которые включают 5 бессмысленных, 8 сдвигов рамки считывания (из-за делеции, дупликации и вставки), 3 бессмысленных и 2 мутации сайта сплайсинга. Миссенс-мутации в Т-домене или потеря RD1 приводят к появлению аберрантных транскриптов и усеченных белков ТВХ3. Эти мутации приводят к снижению связывания ДНК, контролю транскрипции и регуляции сплайсинга TBX3 и потере функции и связаны с наиболее тяжелым фенотипом UMS.
Tbx3 экспрессируется в гетерогенных популяциях нейронов дугообразного ядра гипоталамуса, которые контролируют Энергетический гомеостаз за счет регулирования аппетита и расхода энергии, а также подавление функции ТВХ3 в этих нейронах, как было показано, вызывает ожирение на моделях мышей. Важно отметить, что Tbx3, как было показано, играет ключевую роль в управлении функциональной гетерогенностью нейронов гипоталамуса, и эта функция сохраняется у мышей, дрозофил и людей. Полногеномные исследования ассоциации также причинно связали TBX3 с восприимчивостью к ревматоидному артриту (RA), а недавнее исследование идентифицировало Tbx3 в качестве гена-кандидата для RA в моделях мышей с коллаген-индуцированным артритом (CIA). Тяжесть RA напрямую коррелировала с уровнями ТВХ3 в сыворотке на моделях мышей CIA. Кроме того, было показано, что Tbx3 подавляет пролиферацию В-лимфоцитов и активирует гуморальный иммунный ответ, связанный с хроническим воспалением синовиальной оболочки, приводящим к RA. Таким образом, Tbx3 может быть важным игроком в регуляции иммунной системы и может использоваться в качестве биомаркера для диагностики тяжести РА.
TBX3 сверхэкспрессируется в широком спектре карцином (молочной железы, поджелудочной железы, меланомы, печени и т. Д.). рак легких, желудка, яичников, мочевого пузыря, головы и шеи) и саркомы (хондросаркома, фибросаркома, липосаркома, рабдомиосаркома и синовиальная саркома), и есть убедительные доказательства того, что он способствует возникновению нескольких признаков рака. Действительно, ТВХ3 может обходить клеточное старение, апоптоз и аноикис, а также способствовать неконтролируемой пролиферации клеток, образованию опухолей, ангиогенезу и метастазированию. Более того, TBX3 способствует распространению раковых стволовых клеток (CSC) и является ключевым игроком в регуляции генов, связанных с плюрипотентностью в этих клетках. РСК способствуют рецидиву опухоли и устойчивости к лекарствам, и, таким образом, это может быть еще один механизм, с помощью которого ТВХ3 способствует образованию рака и агрессивности опухоли. Механизмы, с помощью которых TBX3 способствует онкогенным процессам, частично включают его способность ингибировать пути подавления опухолей p14 / p53 / p21, p16 / pRb, p57, PTEN, E-cadherin и активацию связанных с ангиогенезом генов FGF2 и VEGF- A и ген EMT SNAI. Некоторые из идентифицированных онкогенных сигнальных молекул, которые активируют TBX3, включают TGF-β, BRAF-MAPK, c-Myc, AKT и PLC ᗴ / PKC. Функция TBX3 также регулируется фосфорилированием p38-MAPK, AKT3 и циклином A / CDK2 и белковыми кофакторами, которые включают PRC2, гистоновые деацетилазы 1, 2, 3 и 5 и CAPERα.
Есть также свидетельства того, что ТВХ3 может действовать как супрессор опухолей. Во время онкогенеза TBX3 подавляется метилированием при некоторых раковых заболеваниях, и это было связано с плохой общей выживаемостью, устойчивостью к терапии рака и более инвазивным фенотипом. Кроме того, TBX3 сверхэкспрессируется в клетках фибросаркомы, и удаление TBX3 из этих клеток привело к более агрессивному фенотипу.
