Войти
Пример потери гетерозиготности в популяции узких мест. Разные аллели окрашены в разные цвета. Диплоидное население 10 людей, которые упираются до трех людей, неоднократно, в результате всех лиц, гомозиготных. Утрата гетерозиготности ( LOH) - это перекрестное хромосомное событие, которое приводит к потере всего гена и окружающей хромосомной области.
Все диплоидные клетки, например большинство соматических клеток человека, содержат две копии генома, по одной от каждого родителя ( пары хромосом ); каждая копия человека содержит примерно 3 миллиарда оснований ( аденин (A), гуанин (G), цитозин (C) или тимин (T)). Для большинства позиций в геноме присутствующее основание согласовано между людьми, однако небольшой процент может содержать разные основания (обычно одно из двух; например, 'A' или 'G'), и эти положения называются однонуклеотидными полиморфизмами или SNP. Когда геномные копии, полученные от каждого родителя, имеют разные основания для этих полиморфных областей (SNP), область считается гетерозиготной. Большинство хромосом в соматических клетках индивидуумов являются парными, что позволяет локализации SNP быть потенциально гетерозиготной. Однако иногда может быть потеряна одна родительская копия региона, что приводит к тому, что регион имеет только одну копию. Единственная копия не может быть гетерозиготной в местах расположения SNP, и поэтому в этой области наблюдается потеря гетерозиготности. Утрата гетерозиготности из-за потери одной родительской копии в регионе также называется гемизиготностью в этом регионе.
Утрата гетерозиготности - обычное явление при развитии рака. Первоначально требуется гетерозиготное состояние, которое указывает на отсутствие функциональной копии гена-супрессора опухоли в интересующей области. Однако многие люди остаются здоровыми с такой потерей, потому что на другой хромосоме хромосомной пары все еще остается один функциональный ген. Оставшаяся копия гена-супрессора опухоли может быть инактивирована точечной мутацией или другими механизмами, что приводит к потере события гетерозиготности и не оставляет гена-супрессора опухоли для защиты организма. Утрата гетерозиготности не означает гомозиготного состояния (которое требует наличия двух идентичных аллелей в клетке).
Таким образом, LOH, не зависящий от копирования, называется LOH, потому что у затронутого лица не происходит чистого изменения количества копий. Возможные причины для копийно -нейтральной LOH включают приобретенную униродительскую дисомию (UPD) и генную конверсию. В UPD человек получает две копии хромосомы или части хромосомы от одного родителя и не получает копий от другого родителя из-за ошибок в мейозе I или мейозе II. Эта приобретенная гомозиготность может привести к развитию рака, если индивидуум унаследовал нефункциональный аллель гена-супрессора опухоли.
В опухолевых клетках копи-нейтральный LOH может быть биологически эквивалентен второму удару в гипотезе Кнудсона. Приобретенный UPD довольно часто встречается как в гематологических, так и в солидных опухолях и, как сообщается, составляет от 20 до 80% LOH, наблюдаемого в опухолях человека. Определение виртуальных кариотипов с использованием массивов на основе SNP может обеспечить количество копий в масштабе всего генома и статус LOH, включая обнаружение нейтральных к копированию LOH. Копи-нейтральный LOH не может быть обнаружен с помощью arrayCGH, FISH или обычной цитогенетики. Матрицы на основе SNP предпочтительны для виртуального кариотипирования опухолей и могут выполняться на свежих или залитых в парафин тканях.
Копи-нейтральный LOH / однопородная дисомия 
Массив SNP. Виртуальный кариотип колоректальной карциномы (просмотр всего генома), демонстрирующий делеции, прирост, амплификации и приобретенный UPD (нейтральный к копированию LOH). Классическим примером такой потери защитных генов является наследственная ретинобластома, в которой вклад одного из родителей опухолевого супрессора Rb1 является ошибочным. Хотя у большинства клеток будет функциональная вторая копия, случайная потеря событий гетерозиготности в отдельных клетках почти всегда приводит к развитию этого рака сетчатки у маленьких детей.
Гены BRCA1 и BRCA2 демонстрируют потерю гетерозиготности в выборках опухолей от пациентов с мутациями зародышевой линии. BRCA1 / 2 - это гены, которые продуцируют белки, которые регулируют путь репарации ДНК путем связывания с Rad51.
Утрата гетерозиготности может быть идентифицирована при раке, отмечая наличие гетерозиготности в генетическом локусе в ДНК зародышевой линии организма и отсутствие гетерозиготности в этом локусе в раковых клетках. Это часто делается с использованием полиморфных маркеров, таких как микросателлиты или однонуклеотидные полиморфизмы, для которых два родителя внесли разные аллели. Полногеномный статус LOH свежих или залитых парафином образцов ткани можно оценить с помощью виртуального кариотипирования с использованием массивов SNP.
Было высказано предположение, что LOH может ограничивать продолжительность жизни бесполых организмов. Минорный аллель в гетерозиготных областях генома, вероятно, будет иметь умеренные последствия для приспособленности по сравнению с мутациями de novo, потому что отбор успел удалить вредные аллели. Когда преобразование аллельного гена удаляет основной аллель на этих участках, у организмов, вероятно, будет наблюдаться легкое снижение приспособленности. Поскольку LOH встречается гораздо чаще, чем мутации de novo, и поскольку последствия приспособленности ближе к нейтральности, этот процесс должен приводить в действие храповик Мюллера быстрее, чем мутации de novo. Хотя этот процесс мало изучен экспериментально, известно, что основным признаком асексуальности в геномах многоклеточных животных, по- видимому, является LOH в масштабе всего генома, своего рода антимезельсоновский эффект.
