Войти
| RAD51 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | RAD51, BRCC5, FANCR, HHsRad51, HsT16930, MRMV2, RAD51A, RECA, RAD51 рекомбиназа | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | OMIM: 179617 MGI: 97890 HomoloGene: 2155 Генные карты: RAD51 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Orthologs | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Species | Human | Mouse | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Entrez | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ensembl | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| UniProt | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (мРНК) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| RefSeq (белок) |
RAD51 представляет собой эукариотический ген . Фермент , кодируемый этим геном, является членом семейства белков RAD51, который помогает в репарации двухцепочечных разрывов ДНК. Члены семейства RAD51 гомологичны бактериальным RecA, архейным и дрожжам Rad51. Белок является высококонсервативным у большинства эукариот, от дрожжей до человека. Содержание
Варианты Сообщалось о двух альтернативно сплайсированных вариантах транскрипта этого гена, которые кодируют разные белки. Существуют варианты транскриптов, использующие альтернативные сигналы полиА. Семейство У млекопитающих идентифицировано семь recA -подобных генов: Rad51, Rad51L1 / B, Rad51L2 / C, Rad51L3 / D, XRCC2, XRCC3 и DMC1 / Lim15. Все эти белки, за исключением специфичного для мейоза DMC1, необходимы для развития у млекопитающих. Rad51 является членом RecA-подобной NTPases. функции У человека RAD51 представляет собой белок из 339- аминокислот, который играет главную роль в гомологичных рекомбинация ДНК во время репарации двухцепочечного разрыва. В этом процессе имеет место АТФ-зависимый обмен цепями ДНК, при котором цепочка-матрица вторгается в спаренные по основанию цепи гомологичных молекул ДНК. RAD51 участвует в поиске гомологии и стадиях спаривания цепей этого процесса. В отличие от других белков, участвующих в метаболизме ДНК, семейство RecA / Rad51 образует спиральную нуклеопротеиновую филамент на ДНК. Этот белок может взаимодействовать с ssDNA-связывающим белком RPA, BRCA2, PALB2 и RAD52. Структурная основа образования филаментов Rad51 и их функциональный механизм все еще остаются плохо изученными. Однако недавние исследования с использованием флуоресцентно меченого Rad51 показали, что фрагменты Rad51 удлиняются посредством множественных событий нуклеации с последующим ростом, при этом полный фрагмент завершается, когда он достигает длины около 2 мкм. Диссоциация Rad51 от дцДНК, однако, происходит медленно и неполно, что позволяет предположить, что существует отдельный механизм, который выполняет это. Экспрессия RAD51 при раке У эукариот белок RAD51 играет центральную роль в гомологичной рекомбинационной репарации. RAD51 катализирует перенос цепи между нарушенной последовательностью и ее неповрежденным гомологом, чтобы обеспечить повторный синтез поврежденной области (см. модели гомологичной рекомбинации ). Многочисленные исследования сообщают, что RAD51 сверхэкспрессируется при различных формах рака (см. Таблицу 1). Во многих из этих исследований повышенная экспрессия RAD51 коррелирует со снижением выживаемости пациентов. Имеются также некоторые сообщения о недостаточной экспрессии RAD51 при раке (см. Таблицу 1). Когда экспрессия RAD51 измерялась в сочетании с экспрессией BRCA1, была обнаружена обратная корреляция. Это было интерпретировано как отбор по увеличению экспрессии RAD51 и, таким образом, усилению гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) (посредством резервного пути HRR RAD52-RAD51) для компенсации дополнительных повреждений ДНК, оставшихся при дефиците BRCA1. Многие раковые заболевания имеют эпигенетические дефициты в различных генах репарации ДНК (см. Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК при раке ), что, вероятно, приводит к увеличению количества не восстановленных повреждений ДНК. Сверхэкспрессия RAD51, наблюдаемая при многих раковых заболеваниях, может отражать компенсаторную сверхэкспрессию RAD51 (как при дефиците BRCA1) и повышенную HRR, по крайней мере, частично для устранения таких избыточных повреждений ДНК. Недостаточная экспрессия RAD51 сама по себе может привести к увеличению количества неисправленных повреждений ДНК. Ошибки репликации после этих повреждений (см. синтез трансфузии ) могут привести к увеличению количества мутаций и рака.
При восстановлении двухцепочечных разрывов Ремонт двухцепочечных разрывов (DSB) с помощью гомологичная рекомбинация инициируется резекцией 5 'на 3' нити (резекция DSB ). У человека нуклеаза ДНК2 разрезает цепь с 5'-на-3 'в DSB с образованием 3'-выступающей однонитевой цепи ДНК. Ряд паралоги (см. рисунок) RAD51 важны для рекрутирования или стабилизации белка RAD51 в местах повреждения у позвоночных.  Белковые домены в белках, связанных с гомологичной рекомбинацией, консервативны в трех основных группах жизни: архей, бактерий и эукариот. У позвоночных и растений пять паралогов RAD51 экспрессируются в соматических клетках, включая RAD51B (RAD51L1 ), RAD51C (RAD51L2), RAD51D (RAD51L3 ), XRCC2 и XRCC3. Каждый из них имеет примерно 25% идентичности аминокислотной последовательности с RAD51 и друг с другом. За пределами растений и позвоночных существует гораздо более широкое разнообразие паралогов рекомбиназных белков Rad51. В почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae присутствуют паралоги Rad55 и Rad57, которые образуют комплекс, который связывается с дрожжевым Rad51 с оцДНК. Рекомбиназа paralog rfs-1 обнаружена у круглого червя Caenorhabditis elegans, где она не является существенной для гомологичной рекомбинации. Среди архей паралоги рекомбиназ RadB и RadC обнаружены у многих организмов, принадлежащих к Euryarchaeota, в то время как более широкое разнообразие связанных паралогов рекомбиназ, по-видимому, обнаруживается у кренархей, включая Ral1, Ral2, Ral3, RadC, RadC1 и RadC2. Паралоги RAD51 вносят вклад в эффективную репарацию двухцепочечных разрывов ДНК посредством гомологичной рекомбинации, и истощение любого паралога часто приводит к значительному снижению частоты гомологичной рекомбинации. Паралоги образуют два идентифицированных комплекса: BCDX2 (RAD51B-RAD51C-RAD51D-XRCC2) и CX3 (RAD51C-XRCC3). Эти два комплекса действуют на двух разных стадиях гомологичной рекомбинационной репарации ДНК. Комплекс BCDX2 отвечает за рекрутирование или стабилизацию RAD51 в местах повреждения. Комплекс BCDX2, по-видимому, действует, облегчая сборку или стабильность филамента нуклеопротеина RAD51. Комплекс CX3 действует ниже рекрутирования RAD51 в участки повреждения. Другой комплекс, комплекс BRCA1 - PALB2 - BRCA2 и RAD51 паралоги взаимодействуют, чтобы загрузить RAD51 на оцДНК, покрытую RPA, с образованием необходимого промежуточного продукта рекомбинации, филамента RAD51-оцДНК. У мышей и людей в первую очередь комплекс BRCA2 опосредует упорядоченную сборку RAD51 на оцДНК, форме, которая активна для гомологичного спаривания и инвазии цепи. BRCA2 также перенаправляет RAD51 от дцДНК и предотвращает диссоциацию от оцДНК. Однако при наличии мутации BRCA2 человеческий RAD52 может опосредовать сборку RAD51 на оцДНК и заменять BRCA2 в гомологичной рекомбинационной репарации ДНК, хотя и с меньшей эффективностью, чем BRCA2. Дальнейшие шаги подробно описаны в статье Гомологичная рекомбинация. Мейоз
Rad51 выполняет важную функцию в профазе мейоза у мышей, и его потеря приводит к истощению поздней профазы I. сперматоциты. Во время мейоза две рекомбиназы, Rad51 и Dmc1, взаимодействуют с одноцепочечной ДНК с образованием специализированных нитей, которые адаптированы для облегчения рекомбинация между гомологичными хромосомами. И Rad51, и Dmc1 обладают внутренней способностью к самоагрегированию. Присутствие Dmc1 стабилизирует соседние филаменты Rad51, предполагая, что перекрестные помехи между этими двумя рекомбиназами могут влиять на их биохимические свойства. Химиотерапия и старение У пожилых женщин и женщин, получавших химиотерапию, ооциты и фолликулы истощаются из-за апоптоза (запрограммированная гибель клеток), что приводит к яичниковая недостаточность. Индуцированный повреждением ДНК апоптоз ооцита зависит от эффективности механизма репарации ДНК, которая, в свою очередь, снижается с возрастом. Выживаемость ооцитов после химиотерапии или старения может быть увеличена за счет увеличения экспрессии Rad51. Rad51-индуцированная устойчивость ооцитов к апоптозу, вероятно, обусловлена центральной ролью Rad51 в гомологичной рекомбинационной репарации повреждений ДНК. Контроль микроРНК экспрессии RAD51 У млекопитающих микроРНК (миРНК) регулируют около 60% транскрипционной активности генов, кодирующих белок. Некоторые miRNAs также подвергаются сайленсингу, связанному с метилированием, в раковых клетках. Если репрессивная miRNA подавляется гиперметилированием или делецией, то ген, на который она нацелен, становится сверхэкспрессированным. Идентифицировано по крайней мере восемь miRNA, которые подавляют экспрессию RAD51, и пять из них, по-видимому, важны при раке. Например, при тройном негативном раке молочной железы (TNBC) сверхэкспрессия miR-155 происходит вместе с репрессией RAD51. Дальнейшие тесты напрямую показали, что трансфекция клеток рака груди вектором, сверхэкспрессирующим miR-155, репрессирует RAD51, вызывая снижение гомологичной рекомбинации и повышенную чувствительность к ионизирующему излучению. Еще четыре miRNA, которые репрессируют RAD51 (miR-148b * и miR-193b *, miR-506 и miR-34a) недостаточно экспрессируются при раке, что предположительно приводит к индукции RAD51. Недостаточная экспрессия miR-148b * и miR-193b * вызывает наблюдаемую индукцию экспрессии RAD51. Делеции 148b * и miR-193b * в серозных опухолях яичников коррелируют с увеличением частоты (возможно канцерогенной) потери гетерозиготности (LOH). Считалось, что этот избыток LOH связан с избыточной рекомбинацией, вызванной индуцированной экспрессией RAD51. Недостаточная экспрессия miR-506 связана с ранним временем до рецидива (и снижением выживаемости) у пациентов с эпителиальным раком яичников. 107> Метилирование промотора miR-34a, приводящее к недостаточной экспрессии miR-34a, наблюдается в 79% случаев рака простаты и 63% первичных меланом. Недоэкспрессированные уровни miR-34a также наблюдаются в 63% немелкоклеточных раковых заболеваний легких и 36% рака толстой кишки. miR-34a также обычно недостаточно экспрессируется в опухолях первичной нейробластомы. Таблица 2 суммирует эти пять микроРНК, их избыточную или недостаточную экспрессию, а также виды рака, при которых было отмечено изменение их экспрессии.
Информация, обобщенная в таблице 2, предполагает, что ниже -экспрессия микроРНК (вызывающая индукцию RAD51) часто встречается при раке. Сверхэкспрессия микроРНК, которая вызывает репрессию RAD51, по-видимому, встречается реже. Данные в таблице 1 (выше) показывают, что в целом избыточная экспрессия RAD51 чаще встречается при раке, чем недостаточная экспрессия. Три других микроРНК были идентифицированы по различным критериям как вероятно репрессирующие RAD51 (miR-96, miR-203 и miR-103/107). Затем эти микроРНК были протестированы путем сверхэкспрессии в клетках in vitro, и было обнаружено, что они действительно репрессируют RAD51. Это подавление обычно было связано со снижением ЧСС и повышенной чувствительностью клеток к агентам, повреждающим ДНК. Патология Также обнаружено, что этот белок взаимодействует с PALB2 и BRCA2, которые могут быть важны для клеточного ответа на повреждение ДНК. Показано, что BRCA2 регулирует как внутриклеточную локализацию, так и ДНК-связывающую способность этого белка. Утрата этих элементов управления после инактивации BRCA2 может быть ключевым событием, ведущим к геномной нестабильности и онкогенезу. Некоторые изменения гена Rad51 были связаны с повышенным риском развития рака груди. Белок предрасположенности к раку груди BRCA2 и PALB2 контролирует функцию Rad51 в пути репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации. В дополнение к данным, приведенным в таблице 1, повышенные уровни экспрессии RAD51 были идентифицированы при метастатической карциноме молочной железы у собак, что указывает на то, что геномная нестабильность играет важную роль в канцерогенезе этого типа опухоли. Анемия Фанкони
Анемия Фанкони (FA) - это наследственное заболевание, характеризующееся гиперчувствительностью клеток к сшивающим агентам ДНК. Сообщалось, что доминантная отрицательная мутация в гене Rad51 приводит к FA-подобному фенотипу с признаками умственной отсталости. В этот отчет включены данные о том, что опосредованная Rad51 гомологичная рекомбинационная репарация, вероятно, играет важную роль в развитии нервной системы. Взаимодействия RAD51, как было показано, взаимодействует с:
Ссылки Внешние ссылки
Последняя правка сделана 2021-06-03 04:11:56
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное). 
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
.. 