Интерлейкин 23

IL12B
Кристаллическая структура IL-12B
Идентификаторы
Symbol	IL12B
Alt. символы	CLMF2, NKSF2, p40
Ген NCBI	3593
HGNC	5970
OMIM	161561
PDB	1F42
RefSeq	NM_002187
UniProt	P29460
Прочие данные
Locus	Chr. 5 q31.1-33.1

Интерлейкин-23 (IL-23 ) представляет собой гетеродимерный цитокин, состоящий из IL12B Субъединица (IL-12p40 ) (которая является общей с IL12 ) и субъединица IL23A (IL-23p19 ). IL-23 является частью семейства цитокинов IL-12. Функциональный рецептор для IL-23 (рецептор IL-23 ) был идентифицирован и состоит из IL-12R β1 и IL-23R. Аднектин-2 связывается с IL-23 и конкурирует с IL-23 / IL-23R. мРНК IL-23R имеет длину 2,8 кБ и включает 12 экзонов. Транслируемый белок содержит 629 аминокислот, который представляет собой проникающий белок типа I, включающий сигнальный пептид, N-концевой домен, подобный фибронектину III, а внутриклеточная часть содержит 3 потенциальных домена фосфорилирования тирозина. Существует 24 варианта сплайсинга IL-23R в митоген-активированных лимфоцитах. IL-23R имеет несколько однонуклеотидных полиморфизмов в домене связывания IL-23, поэтому могут быть различия в активации Th17. Существует также вариант IL-23R, который имеет внеклеточную часть и известен как растворимый IL-23R. Эта форма может конкурировать с мембранной формой за связывание IL-23, и могут быть различия в активации иммунного ответа Th17 и регуляции воспаления и иммунной функции.

• 1 Discovery
• 2 Функция
  • 2.1 Моноклональная антитела - лекарства
• 3 Сигнализация
• 4 Ссылки

IL-23 был впервые описан Робертом Кастелейном и его коллегами из исследовательского института DNAX с использованием комбинации вычислительных, биохимический и клеточный иммунологический подходы.

ИЛ-23 является провоспалительным цитокином. Было показано, что IL-23 является ключевым цитокином для поддержания и роста Th17. Th17 поляризованы IL-6 и TGF-β, которые активируют Th17 фактор транскрипции RORγt. IL-23 стабилизирует RORγt и, таким образом, позволяет Th17 правильно функционировать и высвобождать их эффекторные цитокины, такие как IL-17, IL-21, IL-22 и GM-CSF, которые опосредуют защиту от внеклеточных паразитов (грибов и бактерий) и участвуют в барьерном иммунитете. Эффекты, аналогичные влиянию IL-23 на клетки Th17, были описаны на врожденных лимфоидных клетках 3 типа, которые активно секретируют Th17 цитокины на IL- 23. NK-клетки также экспрессируют рецептор IL-23. Они отвечают повышенной секрецией IFN-γ и усилением антителозависимой клеточной цитотоксичности. IL-23 также индуцирует пролиферацию CD4 Т-клеток памяти (не наивных клеток). Наряду с упомянутыми провоспалительными эффектами IL-23 способствует ангиогенезу.

IL-23 в основном секретируется активированными дендритными клетками, макрофагами или моноцитами. Врожденные лимфоидные клетки, а также гамма-дельта-Т-клетки также продуцируют IL-23. В-клетки продуцируют IL-23 посредством передачи сигналов BCR. Секреция стимулируется стимулом антигена, распознаваемым рецептором распознавания образов. Дисбаланс и повышение уровня IL-23 связаны с аутоиммунными и раковыми заболеваниями. Таким образом, это цель терапевтических исследований. IL-23, экспрессируемый дендритными клетками, дополнительно индуцируется стромальным лимфопоэтином тимуса - проаллергическим цитокином, экспрессируемым кератиноцитами, содержание которого повышается при псориатических поражениях. Таким образом, ингибирование этого цитокина может быть потенциальным терапевтическим вариантом для пациентов с псориазом за счет снижения активации дендритных клеток и, следовательно, снижения уровня IL-23. Дермальные дендритные клетки находятся в контакте с ноцицептивными нейронами, и если они фармакологически отменены, дендритные клетки не будут производить IL-23. Если нет ИЛ-23, в коже больных псориазом не будет также воспалительных клеток. Уровень IL-23 также повышается при бактериальном менингите. Это производство вызывает нарушение регуляции эпителия и воспаление.

До открытия IL-23, IL-12 предполагалось, что он является ключевым медиатором воспаления у мышей. модели воспаления. Однако многие исследования, направленные на оценку роли IL-12, блокировали активность IL-12p40 и поэтому не были столь специфичными, как предполагалось. Исследования, которые блокировали функцию IL-12p35, не дали тех же результатов, что и исследования, нацеленные на IL-12p40, как можно было бы ожидать, если бы обе субъединицы составляли часть только IL-12. Также микобактерии подвида paratuberculosis, стимулированные макрофагами, происходящими из моноцитов, являются одними из вкладчиков IL-23. У коров с болезнью Джона был повышенный уровень IL-23.

Открытие дополнительного потенциального партнера по связыванию для IL-12p40 привело к переоценке этой роли для IL-12. Семенные исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, мышиной модели рассеянного склероза, показали, что за наблюдаемое воспаление отвечает IL-23, а не IL-12, как считалось ранее. Впоследствии было показано, что IL-23 способствует развитию воспаления во многих других моделях иммунной патологии, в которых ранее был задействован IL-12, включая модели артрита, воспаления кишечника и псориаза. Низкие концентрации ИЛ-23 поддерживают рост опухоли легких, а высокие концентрации ИЛ-23 ингибируют пролиферацию клеток рака легких. IL-23 и IL-23R были идентифицированы в сыворотке пациентов с немелкоклеточным раком легкого, и они могут быть потенциальным прогностическим маркером сыворотки. IL-23 может также вызывать прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония, расслоение аорты, гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и острое сердечное повреждение.

Моноклональные антитела - лекарства

ИЛ-23 является одной из терапевтических мишеней для лечения воспалительных заболеваний. Устекинумаб, моноклональное антитело, направленное против этого цитокина, используется в клинических условиях для лечения определенных аутоиммунных заболеваний. Гуселкумаб также является моноклональным антителом против IL-23. Блокирование IL-23 может замедлить клинические проявления псориаза, косвенно влияя на иммунный ответ Th17 и продукцию IL-17. Для лечения псориаза лучше использовать иксекизумаб, который является антагонистом IL-17A, потому что он быстрее, чем гуселкумаб, тилдракизумаб или рисканкизумаб, которые являются ингибиторами p19 IL-23. Ризанкизумаб имеет лучшие результаты лечения псориаза по сравнению с другими ингибиторами ИЛ-23.

Гетеродимер ИЛ-23 связывает рецепторный комплекс - субъединица p19 связывает IL-23R, а субъединица p40 связывает IL -12RB1, который приводит к привлечению киназ янус киназы 2 и тирозинкиназы 2. Янус-киназа 2 и тирозинкиназа 2 передают сигнал и фосфорилируют STAT3 и STAT4. STATs димеризуют и активируют транскрипцию генов-мишеней в ядре. STAT3 отвечает за ключевые атрибуты развития Th17, такие как экспрессия RORγt или транскрипция Th17 цитокинов. В головном мозге IL-23 способен активировать γδT-клетки для сверхэкспрессии IL-17, что способствует воспалительной реакции и, таким образом, играет ключевую роль во вторичном повреждении мозга после спонтанного внутримозгового кровоизлияния.