Войти
MST1, человеческий гомолог белка Hippo, является частью сигнального пути Hippo у людей Hippo сигнальный путь, также известный как путь Salvador-Warts-Hippo (SWH), контролирует орган размер у животных посредством регуляции пролиферации клеток и апоптоза. Путь получил свое название от одного из его ключевых сигнальных компонентов - протеинкиназы Hippo (Hpo). Мутации в этом гене приводят к разрастанию ткани или к «гиппопотаму » -подобному фенотипу.
. Фундаментальный вопрос биологии развития заключается в том, как орган знает, что после достижения определенного размера он перестает расти. Рост органов зависит от нескольких процессов, происходящих на клеточном уровне, включая деление клеток и запрограммированную гибель клеток (или апоптоз). Путь передачи сигналов Hippo участвует в ограничении пролиферации клеток и способствует апоптозу. Поскольку многие виды рака характеризуются неконтролируемым делением клеток, этот сигнальный путь приобретает все большее значение при изучении рака человека. Путь Hippo также играет решающую роль в самообновлении и размножении стволовых клеток и тканеспецифичных клеток-предшественников.
Путь передачи сигналов Hippo, по-видимому, высококонсервативен. Хотя большинство компонентов пути Hippo были идентифицированы у плодовой мухи (Drosophila melanogaster ) с помощью мозаичного генетического скрининга, ортологов этих компонентов (генов, которые аналогичным образом функционируют в различные виды ) впоследствии были обнаружены у млекопитающих. Таким образом, определение пути у Drosophila помогло идентифицировать многие гены, которые функционируют как онкогены или опухолевые супрессоры у млекопитающих.
Путь Hippo состоит из основного каскада киназы, в котором Hpo фосфорилирует (Drosophila) протеинкиназные бородавки (Wts). Hpo (MST1 / 2 у млекопитающих) является членом семейства протеинкиназ Ste-20. Эта высококонсервативная группа серин / треониновых киназ регулирует несколько клеточных процессов, включая пролиферацию клеток, апоптоз и различные реакции на стресс. После фосфорилирования Wts (LATS1 / 2 у млекопитающих) становится активным. Misshapen (Msn, MAP4K4 / 6/7 у млекопитающих) и Happyhour (Hppy, MAP4K1 / 2/3/5 у млекопитающих) действуют параллельно с Hpo для активации Wts. Wts представляет собой ядерную киназу, родственную DBF-2. Эти киназы являются известными регуляторами прогрессии, роста и развития клеточного цикла. Известно, что два белка способствуют активации Wts: Salvador (Sav) и Mob как опухолевый супрессор (Mats). Sav (WW45 у млекопитающих) представляет собой белок, содержащий домен WW, что означает, что этот белок содержит последовательность из аминокислот, в которой триптофан и инвариантный пролин очень консервативны. Hpo может связываться и фосфорилировать Sav, который может функционировать как каркасный белок, поскольку это взаимодействие Hpo-Sav способствует фосфорилированию Wts. Hpo также может фосфорилировать и активировать маты (MOBKL1A / B у млекопитающих), что позволяет матам связываться с киназной активностью Wts и усиливать ее.
Активированные Wts могут затем фосфорилировать и инактивировать транскрипционные коактиватор Йорки (Yki). Yki не может связывать ДНК самостоятельно. В своем активном состоянии Yki связывается с фактором транскрипции Scalloped (Sd), и комплекс Yki-Sd становится локализованным в ядре. Это обеспечивает экспрессию нескольких генов, которые способствуют росту органов, таких как циклин E, который способствует прогрессированию клеточного цикла, и diap1 (ингибитор белка апоптоза-1 дрозофилы), который, как следует из названия, предотвращает апоптоз. Yki также активирует экспрессию бентамка микроРНК, положительного регулятора роста, который специфически влияет на количество клеток. Таким образом, инактивация Yki с помощью Wts ингибирует рост за счет репрессии транскрипции этих регуляторов роста. Путем фосфорилирования Yki по серину 168, Wts способствует ассоциации Yki с 14-3-3 белками, которые помогают закрепить Yki в цитоплазме и предотвратить его транспорт в ядро. У млекопитающих два ортолога Yki представляют собой Yes-связанный белок (YAP) и транскрипционный коактиватор с PDZ-связывающим мотивом (WWTR1, также известный как TAZ). При активации YAP и TAZ могут связываться с несколькими факторами транскрипции, включая p73, Runx2 и несколько TEAD. YAP регулирует экспрессию Hoxa1 и Hoxc13 в эпителиальных клетках мыши и человека in vivo и in vitro.
Регуляторы основного каскада киназ Hpo / Wts включают трансмембранный белок Жир и несколько мембраносвязанных белков. Как атипичный кадгерин, жир (FAT1-4 у млекопитающих) может функционировать как рецептор, хотя внеклеточный лиганд не был точно идентифицирован. Хотя известно, что жир связывается с другим атипичным кадгерином, Dachsous (Ds), во время формирования паттерна ткани, неясно, какую роль Ds играет в регуляции роста ткани. Тем не менее, жир считается вышестоящим регулятором пути Hpo. Жир активирует Hpo через апикальный белок Expanded (Ex; FRMD6 / Willin у млекопитающих). Ex взаимодействует с двумя другими апикально-локализованными белками, Kibra (KIBRA у млекопитающих) и Merlin (Mer; NF2 у млекопитающих), с образованием комплекса Kibra-Ex-Mer (KEM).. И Ex, и Mer являются белками, содержащими домен FERM,, тогда как Kibra, как и Sav, представляет собой белок, содержащий домен WW. Комплекс KEM физически взаимодействует с каскадом киназ Hpo, тем самым локализуя каскад ядер киназ на плазматической мембране для активации. Жир также может регулировать Wts независимо от Ex / Hpo за счет ингибирования нетрадиционного миозина Dachs. Обычно Dachs могут связываться с Wts и способствовать их деградации.
У плодовых мух сигнальный путь Hippo включает каскад киназ, включающий Salvador (Sav), бородавки (Wts) и Гиппопотамы (Hpo) протеинкиназы. Многие из генов, участвующих в сигнальном пути Hippo, распознаются как супрессоры опухоли, тогда как Yki / YAP / TAZ идентифицируется как онкоген. YAP / TAZ может репрограммировать раковые клетки в раковые стволовые клетки. Было обнаружено, что YAP повышается при некоторых раковых заболеваниях человека, включая рак груди, колоректальный рак и рак печени. Это можно объяснить недавно определенной ролью YAP в преодолении контактного ингибирования, фундаментального свойства контроля роста нормальных клеток in vitro и in vivo, при котором пролиферация останавливается после того, как клетки достигают слияния (in культуры) или занимают максимально доступное пространство внутри тела и соприкасаются друг с другом. Это свойство обычно теряется в раковых клетках, что позволяет им бесконтрольно размножаться. Фактически, сверхэкспрессия YAP противодействует контактному ингибированию.
Многие из компонентов пути, распознаваемых как гены-супрессоры опухоли, мутированы при раке человека. Например, мутации в Fat4 были обнаружены при раке молочной железы, а мутации в NF2 - при семейных и спорадических шванномах. Кроме того, несколько линий раковых клеток человека вызывают мутации белков WW45 и MOBK1B. Однако недавнее исследование Марка Киршнера и Тарана Гуджрала продемонстрировало, что компоненты пути бегемота могут играть более тонкую роль в развитии рака, чем считалось ранее. Инактивация пути гиппопотама усиливала эффект 15 одобренных FDA онкологических препаратов, способствуя сохранению химиотерапии. В другом исследовании было обнаружено, что киназы LATS1 / 2 пути Hippo подавляют иммунитет к раку у мышей. Два финансируемых венчурным капиталом онкологических стартапа, Vivace Therapeutics и дочерняя компания General Biotechnologies, Nivien Therapeutics, активно разрабатывают ингибиторы киназ, нацеленные на путь Hippo.
Сердце - первый орган, сформированный в процессе развития млекопитающих. Правильно подобранное и функциональное сердце жизненно важно на протяжении всей жизни. Потеря кардиомиоцитов из-за травм или заболеваний приводит к сердечной недостаточности, которая является основной причиной заболеваемости и смертности людей. К сожалению, регенеративный потенциал сердца взрослого человека ограничен. Путь Hippo - это недавно идентифицированный сигнальный каскад, который играет эволюционно законсервированную роль в контроле размера органов путем ингибирования пролиферации клеток, стимулирования апоптоза, регулирования судьбы стволовых клеток / клеток-предшественников и в некоторых случаях ограничения размера клеток. Исследования показывают ключевую роль этого пути в регуляции пролиферации кардиомиоцитов и размера сердца. Инактивация пути Hippo или активация его нижележащего эффектора, коактиватора транскрипции Yes-ассоциированного белка, улучшает регенерацию сердца. Известно, что некоторые известные восходящие сигналы пути Hippo, такие как механический стресс, передача сигналов рецепторов, связанных с G-белками, и окислительный стресс, играют решающую роль в физиологии сердца. Кроме того, было показано, что Yes-ассоциированный белок регулирует судьбу кардиомиоцитов через несколько механизмов транскрипции.
Обратите внимание, что белок Hippo TAZ часто путают с геном TAZ, который не связан к тропе бегемота. Ген TAZ продуцирует белок тафаззин. Официальное название гена белка TAZ Hippo - WWTR1. Кроме того, официальные названия для MST1 и MST2 - STK4 и STK3 соответственно. Все базы данных для биоинформатики используют официальные символы генов, а коммерческие источники праймеров для ПЦР или миРНК также имеют официальные названия генов.
| Drosophila melanogaster | Ортолог (ы) человека | Описание и роль белка в сигнальном пути гиппопотама |
|---|---|---|
| Dachsous (Ds) | DCHS1, DCHS2 | Атипичный кадгерин, который может действовать как лиганд для рецептора жира |
| Fat (Ft) | FAT1, FAT4 | Атипичный кадгерин, который может действовать как рецептор для путь Hippo |
| Расширенный (Ex) | FRMD6 | Апикальный белок, содержащий домен FERM, который ассоциируется с Kibra и Mer как вышестоящий регулятор каскада ядер киназ |
| Dachs (Dachs) | Нетрадиционный миозин которые могут связывать Wts, способствуя его деградации | |
| Kibra (Kibra) | WWC1 | Апикальный белок, содержащий домен WW, который ассоциируется с Ex и Mer в качестве вышестоящего регулятора каскада ядер киназ |
| Мерлин (Mer) | NF2 | Апикальный белок, содержащий домен FERM, который ассоциируется с Ex и Kibra в качестве вышестоящего регулятора каскада ядер киназ |
| Hippo (Hpo) | MST1, MST2 - официально СТК4 / 3 | Стерил-2 Киназа 0-типа, которая фосфорилирует и активирует Wts |
| Salvador (Sav) | SAV1 | белок, содержащий домен WW, который может действовать как каркасный белок, способствуя фосфорилированию бородавок с помощью Hippo |
| Бородавки (Wts) | LATS1, LATS2 | Ядерная киназа, связанная с DBF-2, которая фосфорилирует и инактивирует Yki |
| Mob как опухолевый супрессор (Mats) | MOBKL1A, MOBKL1B | Киназа, которая связывается с Wts для усиления его каталитической активности |
| Yorkie (Yki) | YAP, TAZ - официально WWTR1 | Коактиватор транскрипции, который связывается с Sd в своей активной, нефосфорилированная форма для активации экспрессии транскрипционных мишеней, которые способствуют росту клеток, пролиферации клеток и предотвращают апоптоз |
| Scalloped (Sd) | TEAD1, TEAD2, TEAD3, TEAD4 | Фактор транскрипции, который связывает Yki для регуляции экспрессии целевого гена |
