YAP1

редактировать
YAP1
Белок YAP1 PDB 1jmq.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы YAP1, COB1, YAP, YAP2, YAP65, YKI, Yes связанный белок 1, Yap, Yes1 связанный регулятор транскрипции
Внешние идентификаторыOMIM: 606608 MGI: 103262 HomoloGene: 4452 Генные карты: YAP1
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr. Хромосома 11 (человек)
Хромосома 11 (человек) Геномное расположение YAP1 Геномное расположение YAP1
Полоса 11q22.1Начало102,110,447 bp
конец102,233,424 bp
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

10413

22601

Ensembl

ENSG00000137693

ENSMUSG00000053110

UniProt

P46937

P46938

RefSeq (мРНК)

NM_001171147. NM_009534

RefSeq (белок)

NP_001164618. NP_033560

. NP_033560

. NP_033560

Местоположение (UC) 102.11Chr, 102.11 102SC, 102.11 Chr 9: 7.93 - 8 Mb PubMed searchWikidata
View / Edit Human View / Edit Mouse

YAP1 (да-связанный белок 1 ), также известный как YAP или YAP65, представляет собой белок, который действует как регулятор транскрипции, активируя транскрипцию генов, участвующих в пролиферация клеток и подавление апоптотических генов. YAP1 ингибируется в сигнальном пути Hippo, который позволяет клеточный контроль размера органа и подавление опухоли. YAP1 был впервые идентифицирован благодаря его способности связываться с доменом SH3 из Yes и Src протеином тирозинкиназами. YAP1 представляет собой мощный онкоген, который амплифицируется при различных раковых заболеваниях человека.

Содержание

  • 1 Структура
  • 2 Функция
  • 3 Регулирование
    • 3.1 Биохимическая регуляция
    • 3.2 Механотрансдуктивная Регламент
  • 4 Онкогенная роль
  • 5 Клиническая значимость
  • 6 Внешние ссылки
  • 7 Ссылки

Структура

Модульная структура изоформ YAP1

Клонирование гена YAP1 облегчило идентификацию модульного домен белка, известный как домен WW. Первоначально были идентифицированы две изоформы сплайсинга продукта гена YAP1, названные YAP1-1 и YAP1-2, которые отличались наличием дополнительных 38 аминокислот, кодирующих домен WW. Помимо домена WW, модульная структура YAP1 содержит богатую пролином область на самом аминоконце, за которым следует TID (TEAD фактор транскрипции взаимодействующий домен). Далее, после одного WW-домена, который присутствует в изоформе YAP1-1, и двух WW-доменов, которые присутствуют в изоформе YAP1-2, идет SH3-BM (связывающий мотив Src Homology 3). После SH3-BM следует TAD (домен активации транскрипции) и домен PDZ -связывающий мотив (PDZ-BM) (рисунок 1).

Функция

YAP1 является коактиватором транскрипции, и его пролиферативная и онкогенная активность обусловлена ​​его ассоциацией с семейством TEAD факторов транскрипции, которые активируют гены, способствующие росту клеток и подавляющие апоптоз. Было идентифицировано несколько других функциональных партнеров YAP1, включая RUNX, SMAD, p73, ErbB4, TP53BP, LATS1 / 2, PTPN14, AMOTs и ZO1 / 2. YAP1 и близкий к нему паралог, TAZ (WWTR1), являются основными эффекторами пути подавления опухоли Hippo. Когда этот путь активирован, YAP1 и TAZ фосфорилируются по остатку серина и секвестрируются в цитоплазме белками 14-3-3. Когда путь Hippo не активирован, YAP1 / TAZ проникает в ядро ​​и регулирует экспрессию гена.

Сообщается, что несколько генов регулируются YAP1, включая Birc2, Birc5, фактор роста соединительной ткани (CTGF), амфирегулин ( AREG), Cyr61, Hoxa1 и Hoxc13.

YAP / TAZ также действуют как сенсоры жесткости, регулируя механотрансдукцию независимо от сигнального каскада Hippo.

Поскольку YAP и TAZ являются коактиваторами транскрипции, они не содержат ДНК- связывающие домены. Вместо этого, находясь внутри ядра, они регулируют экспрессию генов посредством TEAD1-4, которые представляют собой специфичные для последовательности факторы транскрипции, которые обеспечивают основной транскрипционный выход пути Hippo. Взаимодействие YAP / TAZ и TEAD конкурентно ингибирует и активно диссоциирует взаимодействие TEAD / VGLL4, которое функционирует как репрессор транскрипции. Было показано, что мышиные модели со сверхэкспрессией YAP демонстрируют повышающую регуляцию экспрессии гена-мишени TEAD, что приводит к усиленному размножению клеток-предшественников и разрастанию тканей.

Регуляция

Биохимическая регуляция

Слева сигнальный каскад инактивирован, поэтому YAP легко локализуется в ядре для транскрипции. Справа сигнальный каскад заставляет YAP локализоваться в цитоплазме, предотвращая транскрипцию.

На биохимическом уровне YAP является частью и регулируется сигнальным путем Hippo, где каскад киназ приводит к его «инактивации» вместе с что ТАЗ. В этом сигнальном каскаде киназы TAO фосфорилируют Ste20-подобные киназы, MST1 / 2, в их петлях активации (Thr183 для MST1 и Thr180 для MST2). Затем активный MST1 / 2 фосфорилирует SAV1 и MOB1A / B, которые являются каркасными белками, которые способствуют привлечению и фосфорилированию LATS1 / 2. LATS1 / 2 также может фосфорилироваться двумя группами MAP4K. LATS1 / 2 затем фосфорилирует YAP и TAZ, что заставляет их связываться с 14-3-3, что приводит к цитоплазматической секвестрации YAP и TAZ. Результатом активации этого пути является ограничение доступа YAP / TAZ в ядро ​​клетки.

Механотрансдуктивная регуляция

Кроме того, YAP регулируется механическими сигналами, такими как жесткость внеклеточного матрикса (ECM), деформация, напряжение сдвига или область адгезии, процессы, которые зависят от целостности цитоскелета. Эти механически индуцированные явления локализации, как полагают, являются результатом изменения размера пор, вызванного уплощением ядра, механочувствительными ионными каналами ядерной мембраны, механической стабильностью белка или множеством других факторов. Эти механические факторы также были связаны с определенными раковыми клетками через ядерное размягчение и более высокую жесткость ВКМ. В соответствии с этой структурой, фенотип ядерного размягчения раковых клеток будет способствовать уплощению ядер в ответ на силу, вызывая локализацию YAP, что может объяснить его сверхэкспрессию и способствовать пролиферации в онкогенных клетках. Кроме того, фенотип с более высокой жесткостью ECM, обычно наблюдаемый в опухолях из-за усиленной передачи сигналов интегрина, может уплощать клетку и ядро, снова вызывая более высокую ядерную локализацию YAP. Аналогичным образом, противоположный эффект усиления ядерной жесткости в результате различных стимулов, таких как сверхэкспрессия ламина А, снижает ядерную локализацию YAP.

Онкогенная роль

Недавние исследования. Открытия о роли сигнального пути Hippo в прогрессировании рака вызвали большие ожидания и интерес. Гиперактивация YAP и TAZ широко наблюдалась среди многих видов рака, и опосредованная YAP / TAZ транскрипционная активность участвует в развитии аномального роста клеток. Однако, хотя YAP был идентифицирован как протоонкоген, недавние исследования также показали его функцию как опухолевого супрессора в зависимости от клеточного контекста.

Клиническая значимость

Гетерозиготные мутации с потерей функции в гене YAP1 были идентифицированы в двух семьях с серьезными пороками развития глаз с экстраокулярными особенностями или без них, такими как потеря слуха, заячья губа, умственная отсталость и заболевание почек.

Онкоген YAP1 служит мишенью для разработка новых противораковых препаратов. Были идентифицированы небольшие соединения, которые нарушают комплекс YAP1-TEAD или блокируют функцию связывания WW-доменов. Эти небольшие молекулы представляют собой ведущие соединения для разработки методов лечения онкологических больных, которые несут усиленный или сверхэкспрессированный онкоген YAP.

Путь передачи сигналов Hippo / YAP может оказывать нейропротекторное действие за счет смягчения нарушения гематоэнцефалического барьера после церебральной ишемии / реперфузионного повреждения.

Внешние ссылки

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P46937 (коактиватор транскрипции человека YAP1) в PDBe-KB.
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P46938 (коактиватор транскрипции мыши YAP1) в PDBe-KB.

Ссылки

Последняя правка сделана 2021-06-22 08:52:07
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте