Войти
| HLA-DQ2 (MHC Class II, DQ ) | |||
 | |||
| Иллюстрация HLA-DQ2.5 с дезамидированным глиадином пептид в связывающем кармане. 1s9v | |||
| Цис-гаплотип | Гаплотип | ||
| изоформа, | подтип | DQA1 | DQB1 |
| DQ αβ | DQ2.2 | * 0201 | * 0202 |
| DQ αβ | DQ2.3 | * 0303 | * 0202 |
| DQ αβ | DQ2.5 | * 0501 | * 0201 |
. HLA-DQ2 (DQ2 ) - группа серотипа в системе серотипирования HLA-DQ (DQ). Серотип определяется распознаванием антителом β-подмножества β-цепей DQ. Β-цепь DQ кодируется локусом HLA-DQB1, а DQ2 кодируется аллельной группой HLA-DQB1 * 02. Эта группа в настоящее время содержит два общих аллеля, DQB1 * 0201 и DQB1 * 0202. HLA-DQ2 и HLA-DQB1 * 02 почти синонимичны по значению. Β-цепи DQ2 объединяются с α-цепями, кодируемыми генетически связаны аллели HLA-DQA1 с образованием изоформ цис - гаплотип. Эти изоформы, никна med DQ2.2 и DQ2.5, также кодируются генами DQA1 * 0201 и DQA1 * 0501 соответственно.
DQ2 наиболее распространен в Западной Европе, Северной Африке и Восточной Африке. Самые высокие частоты наблюдаются в некоторых частях Испании и Ирландии ; это распределение коррелирует с частотой двух наиболее распространенных аутоиммунных заболеваний. Также наблюдается рост DQB1 * 0201 в Центральной Азии, достигающий пика в Казахстане и медленно снижающийся с запада на восток до Китая и, наконец, Юго-Восточной Азии. DQA1 * 0501: DQB1 * 0201. DQ2.5 - один из наиболее предрасполагающих факторов к аутоиммунным заболеваниям. DQ2.5 часто кодируется гаплотипом, связанным с большим количеством заболеваний. Этот гаплотип, HLA A1-B8-DR3-DQ2, связан с заболеваниями, в которые предположительно вовлечен HLA-DQ2. Прямое участие DQ2 очевидно при целиакии (также известной как глютеновая болезнь).
| DQB1 * | DQ2 | Выборка |
| аллель | % | размер (N) |
| * 0201 | 98 | 9175 |
| * 0202 | 87 | 656 |
| DQ | DQ | DQ | Freq | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Серотип | цис -изоформа | Подтип | A1 | B1 | % | |||
| DQ2 | α-β | 2,5 | 0501 | 0201 | 13. | 16 | ||
| α-β | 2.2 | 0201 | 0202 | 11. | 08 | |||
| α-β | 2.3 | 0302 | 0202 | 0. | 08 | |||
| DQA1 * 0302 * 0303 не разрешено; DQB1 * 0501 * 0505. и некоторые * 0303 разрешимы по гаплотипу | ||||||||
Эффективность серотипирования . Эффективность серотипирования HLA-DQ2 - одна из самых высоких среди антисывороток. Антитела DQ2 могут быть использованы для эффективного определения типа DQ2-носителей, однако антитела могут обнаруживать DQB1 * 0303.
DQB1 * 0201 аллель генетически связан с DQA1 * 0501 и DRB1 * 03. С DQA1 * 0501 он образует DQ2.5 cis с кодированием гаплотип, с DRB1 * 03 он становится частью DR3-DQ2 (DR-DQ) серологически определенного гаплотипа. Аллель DQA1 * 0501 наиболее часто встречается при целиакии. С DR3 этот DQ2 имеет вторую по силе связь с диабетом 1 типа, и в сочетании с HLA-DQ8 является наиболее распространенным фенотипом, обнаруживаемым при позднем начале, «Тип 1-Тип 2» сахарный диабет 1 типа. Поскольку частота глютеновой болезни составляет около 1%, этот аллель связан с большим количеством аутоиммунных заболеваний по сравнению с любым другим гаплотипом DQ.
В литературе имеется неоднозначность относительно DQB1 * 0201, некоторые наборы для набора текста с низким разрешением определяют * 0202 как * 0201 и без различия представлены как * 0201 в литературе. DQB1 * 0201 в Европе часто встречается в гаплотипе HLA A1-B8-DR3-DQ2.
Этот аллель связан с несколькими аллелями DQA1 *, связь с DQA1 * 0201 образует гаплотип DQ2.2, а связь с DQA1 * 0303 образует гаплотип DQ2.3. В Африке гаплотип DQA1 * 0501 также редко связан с DQB1 * 0202 и может представлять эту предковую форму гаплотипа DQ2.5.
|
DQ2.5 относится либо к изоформе белка, либо к генетическому (хромосомному) гаплотипу. DQ2.5 изоформа или гетеродимер является сокращением рецептора HLA-DQ αβ на клеточной поверхности. Часто называемая «гетеродимером DQ2», изоформа DQ2.5 на самом деле является одним из двух распространенных гетеродимеров DQ, другой - DQ2.2. Гаплотип DQ2.5 создается путем тесного генетического сцепления двух аллелей, записанных как гаплотип, DQA1 * 0501: DQB1 * 0201. Гаплотип кодирует изоформу DQ2.5 цис, имея в виду расположение цис DQA1 * 0501 и DQB1 * 0201 в одном и том же варианте хромосомы 6. Изоформа также может кодироваться транс-гаплотипом (между двумя сестринскими хромосомами), образующим изоформу DQ2.5 транс. Эта изоформа возникает, когда человек имеет DQ7.5/DQ2.2 фенотип.
DQ2.5, и связанный DR3 связан, вероятно, с самой большой частотой аутоиммунного возникновения по сравнению с любыми другими гаплотипами.. Гаплотип положительно связан с глютеновой болезнью, герпетиформным дерматитом, ювенильным диабетом, миастеническим синдромом Ламберта-Итона (LEMS), Синдром Шегрена и аутоиммунный гепатит (хотя значительная часть риска является вторичной по отношению к целиакии). DR3 и / или DQ2.5 связаны со следующими заболеваниями: язвой Морена, рассеянным склерозом «приступа», болезнью Грейва и системной красной волчанкой.
DQ2.2 является сокращением для гетеродимерной изоформы DQ αβ. Изоформа кодируется почти исключительно гаплотипом DQA1 * 0201: DQB1 * 0202. Гаплотип связан с DR7. Небольшой процент целиакии связан с этим гаплотипом, а некоторые вызывающие болезнь глиадины представлены DQ2.2. Гаплотип встречается с высокой частотой в и Западной Африке. Евразийское географическое распространение DQ2.2 немного больше, чем DQ2.5. По сравнению с DQ2.5, частота в Сардинии низкая, но в Иберии она высока, достигая максимальной частоты ~ 30% в Северной Иберии и вдвое меньше - в Британской Иберии.. Он распространяется вдоль Средиземного моря и Африки с относительно высокой частотой и часто встречается у некоторых центральноазиатских, монголов и ханьских китайцев. Похоже, что у него нет местного присутствия в Западном Тихоокеанском регионе или в Новом Свете, а присутствие DQ2.2 в Юго-Восточной Азии и Индонезии, вероятно, является результатом потока генов из Индия и Китай в пост неолитические времена. Гаплотип демонстрирует значительное разнообразие в Африке, и это транслировалось в Иберию двумя дополнительными гаплотипами, DQA1 * 0303: DQB1 * 0202 и DR7: DQA1 * 0201: DQB1 * 0303. Экспансия DQ2.2 в Европу, по-видимому, произошла немного позже или была обусловлена некоторым ограничением между Иберией и остальной частью континента.
DQ2.3 представляет собой сокращение для гетеродимерной изоформы DQ αβ. Изоформа кодируется гаплотипом DQA1 * 0303: DQB1 * 0202. Изоформа также может быть продуцирована фенотипами, если один гаплотип - DQ4.3, DQ7.3, DQ8.1, DQ9.3, а другой гаплотип - DQ2.2 или DQ2.5. Следовательно, рецептор, кодируемый гаплотипом, представляет собой изоформу DQ2.3 цис, которая генетически связана с DR7. По серологии DR7-DQ2 не может отличить DQ2.2 от гаплотипов DQ2.3, и поэтому требуется типирование DQA1.
Бета-цепи DQ2 могут спариваться с транс-к другой альфа-цепи. Однако в цис-изоформах нет приоритета для DQ2, 4, 7, 8 или 9, связывающих альфа-цепи DQ1 (DQA1 * 01). Цепочки DQA1 * 03, * 05 преобразуются в почти идентичные альфа-цепочки. Цепь * 04 потенциально может образовывать комплекс с DQ2, образуя DQ2.4. В Восточной Азии существует вероятность DQ2.6 в результате спаривания с DQA1 * 0601.
DQ2 представляет собой второй по величине фактор риска глютеновой болезни, самый высокий риск - это заболевание близкого члена семьи. Из-за своей связи с глютеновой болезнью DQ2 имеет самую высокую среди всех серотипов HLA связь с аутоиммунным заболеванием, около 95% всех больных целиакией имеют DQ2, из которых 30% имеют 2 копии DQ2. Среди гомозигот DQ2, употребляющих пшеницу, пожизненный риск глютеновой болезни составляет от 20 до 40%.
Однако взаимосвязь DQ2 и целиакии является сложной, поскольку существует несколько изоформ DQ2. Изоформа DQ αβ (DQ2.5) сильно ассоциирована с CD. Эта изоформа частично кодируется генами DQB1 * 02 у HLA-DQ2-положительных индивидуумов. DQB1 * 0201 генетически связан с DQA1 * 0501, образуя гаплотип DQ2.5, который кодирует как α-, так и β-субъединицы. Гаплотип DQ2.5 представляет собой единственный наивысший генетический риск заболевания, однако сопоставимый риск также может исходить от очень похожих аллелей на разных гаплотипах.
Иллюстрация 33-мерного деамидированного альфа-2 глиадина, показывающая перекрытие трех разновидностей Т-клеточного эпитопа Иммунодоминантный сайт для DQ2.5 находится на α2-глиадине. Сайт представляет собой устойчивый к протеазе 33-мер, который имеет 6 перекрывающихся эпитопов, ограниченных DQ2.5. Это создает очень сильное связывание Т-клеток с комплексами DQ2.5-33mer. DQ2.5 связывает глиадин, но это связывание чувствительно к дезамидированию, вызываемому тканевой трансглутаминазой. Почти во всех случаях участки глютена с наивысшим сродством получают путем дезамидирования. HLA DQB1 * 0202 и связанные с ним аллели DQA1 * (гаплотип DQ2.2) не продуцируют субъединицу α. Хотя гетеродимер DQ2.2 не может эффективно представлять α-2 глиадин, он может представлять другие глиадины. По крайней мере, в 1% случаев целиакии DQ2.2 обеспечивает адаптивный иммунитет к глиадину, что способствует целиакии.
DQ α-β -связывающая щель с деамидированным пептидом глиадина (желтый), модифицированная из PDB : 1S9V Как уже упоминалось, DQA1 * 0501: гаплотип DQB1 * 0201 продуцирует DQ2.5 цис, который по частоте и эффективности в представлении альфа-глиадина является основным фактором адаптивного иммунитета. Изоформа, часто называемая гетеродимером DQ2 или DQ2 (DQA1 * 05: DQB1 * 02), а в последнее время DQ2.5, может быть дифференцирована от ответов от других изоформ DQ, включая другие DQ2. В частности, этот гетеродимер DQ2 отвечает за представление α2-глиадина, который наиболее эффективно стимулирует патогенные Т-клетки.
Самый высокий риск глютеновой болезни находится в Западной Ирландии и перекрывает один из трех глобальных узлов гаплотипа DQ2.5 в Западной Европе. Гаплотип DQ2.5 связан с DR3, а DR3 не связан с DQ2.2. Следовательно, используя серотипирование или генотипирование, DQ2.5 можно отличить от DQ2.2 или DQ2.3. Уточненные исследования риска и иммунологии показывают, что все DQ2 могут опосредовать целиакию, но что DQ2.5 является основным генетическим фактором риска. Полногеномный обзор маркеров, связанных с CD, показывает, что наибольшее сцепление происходит с маркером в пределах аллеля DQA1 * 0501 гаплотипа DQ2.5. Ассоциация DQB1 * 0201 почти такая же высокая. Сильно увеличивает риск способность изоформ, кодируемых гаплотипом DQ2.5, увеличивать количество на клеточной поверхности у двойных гомозигот DQ2.5. В то время как большинство людей могут образовывать две или четыре разные изоформы DQ. Двойные гомозиготы (DQA1 и DQB1) могут образовывать только DQ2.5 цис. Это происходит, когда человек наследует хромосому, несущую DQ2.5cis, от каждого родителя. В то время как частота гаплотипа DQ2.5 только в 4 раза выше, чем в общей популяции, количество гомозигот DQ2.5 в 10-20 раз выше, чем в общей популяции. Множественные копии гаплотипа DQ2.5 не вызывают явного увеличения тяжести, DQ2.5 / DQ2 увеличивает риск угрожающих жизни осложнений и более серьезных гистологических результатов. Из примерно 90% больных целиакией, которые несут изоформу DQ2.5, только 4% продуцируют DQ2,5 парными аллелями из разных гаплотипов, эта изоформа называется DQ2.5 транс и немного отличается, одна аминокислота, из DQ2.5 цис.
DQ2.2 не продуцирует все необходимые субъединицы для эффективного представления наиболее патогенных белков глютена иммунной системе. С изоформой DQ2.2 (DQ α-β) полярные замены (аминокислоты, такие как аспарагин, глутамин, глицин, серин и треонин ) плохо связываются с DQ2.2. Пептиды глиадина, связывающие DQ2.5, обогащены аминокислотой глутамином. Поскольку β обеспечивает половину структурной информации для представления глютена, остальные гаплотипы могут предоставить остальное. Известно, что такие гаплотипы существуют, и эти гаплотипы представляют различный риск для DQ2.2. Однако DQ2.2 может представлять менее патогенные эпитопы, такие как протеолитические пептиды гамма-глиадина. Это, по-видимому, медиатор заболевания у 1% больных целиакией, гомозиготных по DQ2.2.
Фенотип DQ2.2 / DQ7.5 . В некоторых публикациях также называется DQ2.5 trans. DQ7.5 гаплотип - это гаплотип DQA1 * 0505: DQB1 * 0301. Аллель DQA1 * 0505 аналогичен аллелю DQA1 * 0501 гаплотипа DQ2.5. Когда продукты генов DQA1 * 0505 или DQA1 * 0501 перерабатываются на поверхность клетки, они становятся α. Генные продукты DQB1 * 0202 и DQB1 * 0201 почти идентичны и функционируют аналогично. В результате одна изоформа, продуцируемая фенотипом двух гаплотипов, DQ2.2 / DQ7.5, представляет собой HLA DQ αβ. Небольшой процент пациентов с глютеновой болезнью имеет этот гаплотип. Остальные 3 изоформы - это αβ (DQ2.2), αβ (DQ7.2) и αβ (DQ7.5).
DQ2.2 / DQ2.5 . Случайное объединение гетерологичных изоформ DQ альфа и бета дает 4 разные изоформы в соотношении 1: 1: 1: 1. Доля DQ2.5 может составлять 25%. В случае этого фенотипа аллели HLA DQB1 * 02 кодируются обеими хромосомой 6 (материнской и отцовской). Поскольку DQB1 * 0201 и * 0202 действуют одинаково, могут быть получены только два типа изоформ, и соотношение становится 1: 1. Это увеличивает случайное количество изоформ с 25% до 50%, которые могут вызывать заболевание, и, как следствие, увеличивает риск глютеновой болезни и, вероятно, увеличивает риск серьезных осложнений, таких как рефрактерная целиакия и лимфома. Эти частичные гомозиготы в голландской популяции CD составляют примерно 20% по сравнению со случайно ожидаемыми 3%, что указывает на семикратное обогащение.
DQ2.2 / DQ8 . Среди DQ8-положительных больных целиакией без DQ2.5 1/3 имеют гаплотип DQ2.2, что примерно в 3 раза превышает случайное ожидание.
DQ2.2 / DQ2.2 Гомозиготы DQ2.2 составляют около 1,1% населения с глютеновой болезнью, это невысоко по сравнению с контролем, но очень высоко с DQ2.5 (изоформа) -, DQ8 -, когорта DQ2 + на 30%. Случайное ожидание намного ниже. Эта фракция целиакии важна, потому что они могут продуцировать только αβ, и полезна для определения роли DQ2.2 при глютеновой болезни.
Ювенильный диабет (T1D) имеет высокую связь с DQ2.5, и, по-видимому, существует связь между GSE и ранним началом T1D у мужчин. Уровень антител против tTG повышен у одной трети пациентов с СД1, и есть признаки того, что Triticeae может быть вовлечен, но белок глютена является разновидностью глобулина (Glb1). Недавние исследования показывают, что комбинация DQ2.5 и DQ8 (оба кислых пептидных презентатора) значительно увеличивают риск развития диабета типа 1 у взрослых и неоднозначного диабета типа I / II. HLA-DR3 играет важную роль в аутоиммунных заболеваниях. диабет. Однако присутствие DQ2 вместе с DR3 снижает возраст начала и тяжесть аутоиммунного расстройства.
Иллюстрация генетики антигена DQ, щелкните изображение, чтобы узнать подробности У каждого человека есть 22 пары 
Связь гаплотипов с антигенами Существует много потенциальных изоформ DQ в результате спаривания 
Пары изоформ у гомозигот по DQ2.5 приводят к одной изоформе 
Спаривание изоформ в DQ2.5 / DQ2.2 приводит к двум функционально уникальным изоформам Гомозиготы DQ2 являются гомозиготами гаплотипа DQ2.5 или гаплотипов DQ2.5 и DQ2.2. Эти гомозиготы DQ2, как правило, демонстрируют повышенное повреждение и деградацию слизистой оболочки и подвергаются наибольшему риску тяжелых осложнений целиакии, рефрактерной болезни и энтерита-ассоциированной Т-клеточной лимфомы (EATL). Риск заболевания обычно передается в семьях из-за гаплотипов, кодирующих DQ2.5 цис. Обычно около 3% больных целиакией получают изоформу DQ2.5 в результате трансхромосомного кодирования. Это может произойти из-за того, что один гаплотип DQ, DQA1 * 0505: DQB1 * 0301 (DQ7.5), создает альфа-цепь, в которой переменная часть относительно DQA1 * 0501 обрезается во время обработки в гетеродимер DQ. 
Спаривания изоформ в DQ7.5 / DQ2.2 дает 4 изоформы белков, транс-изоформа DQ2.5 - одна (в кружке) Следовательно, она может продуцировать субъединицу α5. Гаплотипы DQ2.2 обеспечивают субъединицу β2, и, следовательно, фенотип DQ7.5 / DQ2.2 создает изоформу DQ2.5 транс.