Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Способы. введения | IV |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 100% (IV) |
| Связывание с белками | неизвестно |
| Метаболизм | быстрая инактивация эндогенным цистеином образованием аддукта с последующим медленным сложный эфир гидролиз |
| Период полувыведения | неизвестен |
| Экскреция | почки / печень |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CompTox Dashboard (EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C53H69Cl3N2O14 |
| Молярная масса | 1064,48 г · Моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Хлорид гантакурия (ранее обозначался как GW280430A и как AV430A) - новый экспериментальный нервно-мышечный блокирующий препарат или релаксант скелетных мышц из категории недеполяризующих нервно-мышечных блокирующих препаратов, применяемых дополнительно при хирургической анестезии для облегчения эндотрахеальной операции интубация и для обеспечения расслабления скелетных мышц во время операции или ИВЛ. Гантакуриум еще не доступен для широкого клинического использования: в настоящее время он проходит фазу III клинической разработки.
Гантакуриум представляет третье поколение тетрагидроизохинолиниевых (THIQ) нейромышечных блокирующих препаратов в длинной линейке соединений, изобретенных медицинскими химиками и учеными из Burroughs Wellcome Co., Research Triangle Park, Северная Каролина. В отличие от всех других клинически используемых тетрагидроизохинолиниевых агентов, за исключением цисатракурия, гантакуриум представляет собой стерео- и региоселективный одиночный изомер. И в отличие от любых других традиционных симметричных предшественников в семействе нервно-мышечных блокаторов бисбензилтетрагидроизохинолиния, гантакурий представляет собой асимметричный бис-ониевый сложный эфир α-хлор фумаровой кислоты : эта особенность возникает исключительно из (1R) -транс-бензилтетрагидроизохинолиниевый фрагмент на одной ониевой головке и (1S) -транс-фенилтетрагидроизохинолиниевый фрагмент на другой ониевой головке. Атом хлора находится на той же стороне двойной связи, что и фрагмент бензил-THIQ (или на противоположной стороне от фрагмента фенил-THIQ). Хотя группы карбоновых кислот находятся в противоположных отношениях по двойной связи, как в фумаровой кислоте [(E) -бут-2-ендиоевая кислота], атом хлора имеет более высокий приоритет, поэтому он назван (Z) - конфигурация у этого стереобонда.
Линия соединений, ведущих к рациональному открытию гантакурия, происходит в результате плодотворных исследований сложных эфиров бисбензилтетрагидроизохинолиния, впервые синтезированных в феврале 1991 г. научным сотрудником (Санджай С. Патель, доктор философии) и Джеймсом Висовати, кандидатом наук, в Лабораториях химического развития в Burroughs Wellcome Co. в сотрудничестве с Джоном Дж. Саварезом, доктором медицины (главой отделения анестезиологии в New York Presbyterian-Weill Cornell Medical Center, New York City ). Синтез симметричных и сложных эфиров был вызван первоначальными попытками получить сложные эфиры бис-ония и тетрафторянтарной кислоты (соединение 551U91 и 552U91) - новая идея тетрафторсукцинатного линкера между двумя ониевыми головками, предложенная Роем А. Сварингеном, доктором философии (тогдашним директором группы) из лабораторий химических разработок в Burroughs Wellcome Co.). Однако очень быстро стало понятно, что эфиры тетрафторянтарной кислоты слишком нестабильны для выделения в достаточных количествах для обширных доклинических исследований in vitro или in vivo. Чтобы избежать нестабильности фторпроизводных in situ, был предпринят синтез бис-ониевых дихлор- и дибромсукцинатов, что само по себе привело к сложным трудноразрешимым смесям моно- и дигалофумарата и галосукцинатных соединений. Первоначально смеси были неразделимы, но оказались многообещающими: испытания этих смесей (798W92 и 799W92) in vivo на модели кошки указали на потенциальные возможности для соединения с высоко ценимой двойственностью быстрого начала действия и сверхкороткой продолжительности действия. (определение сверхкороткой продолжительности см. ниже). Это привело к синтезу прототипов сложных эфиров галофумарата бисбензилтетрагидроизохинолиния в апреле 1992 года: соединений 1710W92 (монохлорфумарат) и 1975W92 (дихлорфумарат), оба из которых были отмечены своей ультракороткой продолжительностью действия и будут лишь очень незначительно отличаться по структуре от будущего гантакуриума. в их стереохимии и симметрии. Действительно, идея исследования асимметричных эфиров тетрагидроизохинолиния уже была основана на параллельном и более раннем синтезе другой серии асимметричных потенциальных нервно-мышечных блокаторов, хотя первоначальная концепция асимметричности в разработке новых нервно-мышечных блокирующих препаратов восходит к 1962 году с описанными комбинациями соответствующие половины лаудексия и сукцинилхолина (суксаметоний ) моделируются, предположительно, на асимметричной структуре прототипного нейромышечного блокатора d- тубокурарина, которая начала применяться в анестезиологической практике 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице.
Однако вскоре после прорыва в мае 1992 года Патель отказался от своей стипендии, и дальнейший прогресс замедлился до конца 1993 - начала 1994 года. когда исследование было возобновлено другой группой химиков Burroughs Wellcome Co. во главе с доктором философии Эриком Бигхэмом и доктором философии Эваном Босвеллом: серия стереоселективных галофумарата и Были синтезированы и протестированы галосукцинатные соединения для дальнейшей оптимизации. И снова, однако, преждевременное слияние Burroughs Wellcome Co. и ее конкурента Glaxo Inc. с образованием ныне несуществующей GlaxoWellcome Inc. в 1995 году привело к еще большим задержкам в прогрессе в оптимизации галосукцината и галофумарата. серия нервно-мышечных блокирующих препаратов.
Лишь в конце 1995 г. дальнейшие исследования и оптимизация отведений были возобновлены еще одной командой медицинских химиков из GlaxoWellcome Inc. (Research Triangle Park), на этот раз под руководством Эрика. Э. Борос, доктор философии Роберт А. Мук младший, доктор философии Висенте Самано. Работа группы быстро привела к первому синтезу GW280430A в 1996 году. Патенты на гантакурий были впоследствии поданы и выданы в 1998 году.
Клиническая арена нервно-мышечных блокирующих агентов является минным полем жаргонистического языка, и некоторые определения, приведенные ниже, помогают прояснить:
В клинической анестезиологической практике Нервно-мышечные блокирующие агенты, как правило, отличаются друг от друга в зависимости от их начала и продолжительности фармакологического действия. Прилагательные, определяющие как начало, так и продолжительность, ранее использовались произвольно и обычно были мотивированы конкуренцией между фармацевтическими компаниями, продающими эти агенты. Произвольный подход к прилагательным, описывающим начало и продолжительность, был окончательно урегулирован с окончательным советом «FDA» в январе 1995 г.:
| Прилагательное | Сверхбыстрый / Ультракороткий | Быстрый / Короткий | Промежуточный | Медленный / длительный |
|---|---|---|---|---|
| Клиническое начало. (время от инъекции до T макс подавления) | <1 | 1–2 | 2–4 | >4 |
| Клиническая продолжительность. (Время от инъекции до T 25% восстановления) | <8 | 8–20 | 20–50 | >50 |
| Время восстановления. (время от закачки до T 95% извлечения) | <15 | 25– 30 | 50–70 | 90–180 |
| Индекс восстановления (T 25% –T 75% наклон восстановления) | 2–3 | 6 | 10–15 | >30 |
Разработка доклинической фармакологии GW280430A была изучена на моделях кошек, собак и обезьян, которые были основой успешного р проекты по разработке нервно-мышечных блокирующих препаратов бистетрагидроизохинолиния, такие как атракуриум (Tracrium), доксакуриум (Нуромакс), мивакуриум (Мивакрон) и цисатракуриум (Нимбекс) и другие, которые были оценены, но не одобрены для клинического применения, например, BW A444.
Первое клиническое испытание GW280430A было проведено в небольшой когорте здоровых США. добровольцев (n = 31) в декабре 1997 г. в Нью-Йоркском медицинском центре Presbyterian-Weill Cornell, Нью-Йорк. Исследование подтвердило, что при анестезии пропофол / фентанил / N 2 O / O 2 гантакурий (ED 95 = 0,19 мг / кг) имеет быстрое начало действия (максимальная нервно-мышечная блокада ≤90 секунд при дозах от 2,5 до 3xED 95) и сверхкороткая продолжительность действия (клиническая продолжительность ≤10 минут для доз до 0,72 мг / кг). Кроме того, скорость спонтанного восстановления была быстрой, предсказуемой и независимой от введенной дозы (от 1 до 4xED 95), что указывает на отсутствие кумулятивного нервно-мышечного блокирующего эффекта: индекс восстановления 25–75% (с указанием скорости восстановления) составлял 3 минуты, а полное восстановление до TOF 90% произошло ≤15 минут (по сравнению с ≤4 минутами после введения эдрофония). Эти данные получены на основе выборки небольшого размера, что позволяет делать любые общие выводы до тех пор, пока не будут проведены клинические исследования с выборкой большего размера.
В начале 1998 года, вскоре после проведения первого клинического исследования, компания GlaxoWellcome Inc. приняла стратегическое решение о расширении лицензирования своего портфеля исследований в области анестезии и франшизы в США. Поэтому дальнейшая клиническая разработка GW280430A была прекращена до тех пор, пока в мае 2002 г. не была передана лицензия на портфель уже не существующей новой компании Avera Pharmaceuticals (Сан-Диего ). Между тем, в промежуточный период ученые из бывшей GlaxoWellcome Inc. провели дальнейшие исследования и разработали запатентованный состав буферного наполнителя, предназначенный для смягчения дегрануляции тучных клеток, наблюдаемой при быстром внутривенном введении высокие концентрации агентов, таких как GW280430A, которые по своей природе катионными. В 2003 году новая переработанная версия GW280430A (теперь переименованная в AV430A, а затем снова переименованная в общий гантакурий хлорид в 2004 году) с использованием лицензированного буферного наполнителя из GlaxoSmithKline была повторно исследована во втором клиническом исследовании. у здоровых добровольцев из США, чтобы сравнить улучшение запаса прочности по сравнению с исходным составом. Успех измененного состава гантанкурия на здоровых добровольцах привел к инициированию и проведению рандомизированного контролируемого многоцентрового европейского исследования фазы II, посвященного изучению его применимости для эндотрахеальной интубации у 230 пациентов, подвергающихся хирургической анестезии. Фаза II исследования была успешно завершена к весне 2006 г.: более 90% пациентов, которым вводили гантакурий, имели приемлемую интубацию трахеи в течение 60 секунд после введения. Тем не менее, рецензируемая полная публикация этих данных из этого европейского исследования еще не опубликована, несмотря на раннее представление этих данных в виде отрывков.
Гантакуриум в настоящее время (по состоянию на март 2010 г.) находится на стадии III клинической разработки. компанией Maruishi Pharmaceutical Co. Ltd. (Япония), получившей лицензию на препарат у Avera Pharmaceuticals. Maruishi более известен в мире анестезии своим изобретением севофлурана, широко используемого газообразного анестетика.
Уникальная клиническая особенность гантакуриума от любого другого клинически испытанного недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата заключается в том, что он обладает желаемой двойственностью: быстрое начало действия и ультракороткая продолжительность действия даже при введении в 3-4 раза дольше ED 95 доз. За исключением одного другого клинически протестированного агента, BW785U77, ни один другой клинически применяемый нервно-мышечный блокирующий препарат не смог сравниться с этим достижением на сегодняшний день: все другие недеполяризующие нервно-мышечные блокирующие препараты, клинически вводимые в эквивалентных дозах, наверняка приведут к средней или длительной продолжительности действия. действие, хотя и с быстрым наступлением парализующего эффекта. В этом смысле гантакуриум является первым в своем классе недеполяризующим нервно-мышечным блокирующим препаратом, который, возможно, бросает вызов фармакологическому профилю золотого стандарта деполяризующего агента ультракороткого действия сукцинилхолина (суксаметония). BW785U77 не рассматривался для дальнейшей клинической разработки из-за его склонности вызывать высвобождение гистамина у людей с большей интенсивностью, чем наблюдаемая во время доклинической оценки на животных. Священным Граалем исследований в области нервно-мышечных блокирующих лекарств на протяжении большей части 1980-х и 1990-х годов был поиск недеполяризующей замены сукцинилхолина.
Предварительные исследования in vitro показывают, что in vivo Фармакологическая активность, вероятно, подвергается быстрой «химиоинактивации» за счет образования цистеинового аддукта с последующим медленным биоразложением посредством гидролиза сложного эфира. Фармакологически инертный цистеиновый аддукт впоследствии подвергается гидролизу сложного эфира , и побочные продукты удаляются с помощью механизмов почек и / или печени. В отличие от хемодеградации атракурия и цисатракурия, зависящей от pH и температуры, инактивация гантакурия посредством образования аддукта цистеина не зависит от pH и температуры тела.
Использование цистеина, вводимого извне, для преднамеренного ускорения изменения фармакологического действия Эффект фумарата бисониевых нервно-мышечных блокаторов (RV002 [ранее известный как AV002], CW002 и CW011) в настоящее время исследуется.
Гантакуриум хлорид не связан с высвобождением гистамина при быстром болюсном введении (<5 seconds administration time) at doses up to and including 0.45 mg/kg (≤2.5xED95) согласно одному небольшому исследованию на здоровых людях-добровольцах. При дозе 0,54 мг / кг (чуть меньше 3xED95) у одного из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с ассоциированной гипотензией (максимальное снижение артериального давления на 30% и максимальное увеличение частоты сердечных сокращений на 13%), но без покраснения кожи. При максимальной введенной дозе 0,72 мг / кг у трех из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с сопутствующей гипотензией (максимальное снижение артериального давления на 17–34% и увеличение частоты сердечных сокращений на 16–25%) и покраснение кожи. Эти эффекты были временными, продолжались не более двух минут и не требовали дополнительного лечения для устранения изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений.
Тетрагидроизохинолиниевый класс нервно-мышечных блокирующих агентов, как правило, связан с высвобождением гистамина при быстром введении болюсной внутривенной инъекции. Из этого правила есть некоторые исключения, например цисатракурий (нимбекс) является одним из таких агентов, который не вызывает высвобождения гистамина даже при болюсных дозах до 5xED 95 или непрерывных инфузиях. С другой стороны, высвобождение гистамина не является исключительной сферой действия препаратов тетрагидроизохинолиния: данные in vitro подтверждают, что аминостероидные средства также могут вызывать высвобождение гистамина, хотя механизмы активации тучных клеток могут различаться. Действительно, сообщалось о высвобождении гистамина при введении панкурония.
Высвобождение гистамина является дозозависимым явлением, так что при увеличении доз, вводимых с той же скоростью, существует большая склонность к высвобождению гистамина и его последующие последствия. Чаще всего высвобождение гистамина после введения этих агентов связано с наблюдаемым покраснением кожи (обычно лица и рук), гипотонией и, как следствие, рефлекторной тахикардией. Эти последствия являются очень преходящими эффектами: общая продолжительность сердечно-сосудистых эффектов составляет не более одной-двух минут, в то время как покраснение лица может исчезнуть через 3-4 минуты (примечание: период полураспада плазмы гистамин ~ 2 минуты). Поскольку эти эффекты носят временный характер, нет причин назначать дополнительную терапию для улучшения кожных или сердечно-сосудистых эффектов. Таким образом, в ожесточенной битве за долю на рынке продаж «стероидных» по сравнению с терагидроизохинолиниевыми классами нейромышечных блокаторов факты и информация, относящиеся к побочным эффектам, были искажены, чтобы удовлетворить партийные предпочтения, и, как следствие, большая часть дезинформации была намеренно распространена относительно высвобождение гистамина и его эффекты: это было особенно заметно в 1980-х и 1990-х годах вскоре после почти одновременного конкурентного клинического внедрения атракурия (Tracrium - бис-бензилтетрагидроизохинолиния (BBTHIQ) нервно-мышечного блокирующего агента, продаваемого Burroughs Wellcome Co., теперь входящего в GlaxoSmithKline) и векуроний (Норкурон - стероидный нервно-мышечный блокирующий агент, продаваемый компанией "Органон", в настоящее время входит в состав Merck Co. Inc.). Самая распространенная дезинформация, посеянная в умах анестезиологов, заключалась в том, что не было категорически заявлено, что сердечно-сосудистые эффекты, вызванные высвобождением гистамина, были временными: вместо этого маркетинговая цель была сосредоточена на срыгивании и подчеркивании того, что класс тетрагидроизохинолиния вызывает высвобождение гистамина, что может оказаться представлять опасность для сердечно-сосудистой системы пациента во время хирургических вмешательств. Полностью не удалось распространить истинную картину того, что эти эффекты были не только временными, но и что степень гипотензивного эффекта и рефлекторная тахикардия редко имели клиническое значение и поэтому не требовали дополнительной терапии, о чем свидетельствует полное отсутствие какой-либо клинической литературы, подтверждающей необходимость дополнительного применения антигистаминных препаратов одновременно с назначением нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния. К сожалению, эти злонамеренные обманчивые маркетинговые концепции сохранялись на протяжении десятилетий и укоренились в каждом последующем поколении новых квалифицированных анестезиологов и CRNA (сертифицированных зарегистрированных медсестер-анестезиологов) до такой степени, что простое упоминание «бензилизохинолинов» (ошибочное, но обычно используемое название класса нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния) сразу вызывает в воображении образы высвобождения гистамина, сердечно-сосудистую нестабильность и вызывает ненужное беспокойство.
Случаи бронхоспазма, связанные с внутривенным введением гантакуриума, на сегодняшний день не зарегистрированы.
Считается, что антагонистическое действие на пресинаптические парасимпатические мускариновые рецепторы M2 дыхательных путей или аллостерическое потенцирование постсинаптических мускариновых рецепторов ацетилхолина M3 является механизмом, который ускоряет сужение дыхательных путей и бронхоспам. Хотя нервно-мышечные блокаторы предназначены для противодействия никотиновым рецепторам ацетилхолина, предполагается, что они также противодействуют мускариновым рецепторам. Проблема бронхоспазма приобрела значительную важность в сфере нервно-мышечных блокирующих агентов после впечатляющей неудачи клинически введенного нейромышечного блокирующего агента, рапакурония (Raplon - стероидный нервно-мышечный блокирующий агент, продаваемый компанией «Органон», теперь входит в состав Merck Co.. Inc.), которые в течение недели 19 марта 2001 г. пришлось добровольно изъять из клинического использования (<2 years after its approval by the US FDA on August 18, 1999—NME Drug and New Biologic Approvals in 1999) after several serious events of bronchospasm, including five "unexplained" fatalities, following its administration. That is not to say that bronchospasm was an unknown phenomenon prior to rapacuronium: occasional reports of bronchospasm have been noted also with the prototypical agents, tubocurarine and succinylcholine, as well as atracurium, alcuronium,панкуроний, векуроний и галламин.
Последние данные исследований в Морские свинки подтверждают, что гантакуриум (а также цисатракурий) лишен значительного воздействия на мускариновые рецепторы дыхательных путей и, следовательно, в отличие от рапакурония (Raplon), вряд ли вызывает бронхоспазм в клинически значимых дозах.
На сегодняшний день не сообщалось о применении гантакурия, который приводил бы к каким-либо измеренным уровням лауданозина (в любом случае, это совершенно маловероятное событие). Лауданозин - метаболит, связанный с o родственные нейромышечные блокаторы, такие как цисатракурий и атракуриум, и его обнаруженное присутствие является следствием элиминации по Хофманну in vivo обоих этих хемодеградируемых агентов (см. первоначальный 1985 редакционный комментарий Франк Г. Standaert, MD на спорном вопрос laudanosine с Атракуриум, с более подробной информацией по данному вопросу в статье Википедии о самом Атракуриуме).
Структурное различие между гантакурием и этими двумя агентами (цисатракурием и атракурием) - в частности, обратное расположение групп азота карбоксилового эфира и ония - абсолютно гарантирует, что гантакурий никогда не будет подвергаться элиминации Хофмана, как это имеет место. с мивакурием и доксакурием.
