Войти
 | |
| Клинические данные a | |
|---|---|
| Беременность. категория |
|
| Способы введения. | Устно |
| Код АТС | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус |
|
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 2–3 часа |
| Идентификаторы | |
Название IUPAC
| |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL |
|
| Панель управления CompTox (EPA ) | |
| Формула | C26H34FNO 5 |
| Молярная масса | 459,558 г · моль |
| 3D-модель (JSmol ) | |
УЛЫБКИ
| |
InChI
| |
| (что это?) | |
Церивастатин (МНН, торговые марки: Baycol, Lipobay ) представляет собой синтетический член класса статинов, используемых для снижения холестерина и предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Он продавался фармацевтической компанией Bayer A.G. в конце 1990-х годов, конкурируя с очень успешным аторвастатином (липитор) Pfizer. Церивастатин был добровольно снят с продажи во всем мире в 2001 году из-за сообщений о смертельном рабдомиолизе.
В ходе постмаркетингового наблюдения было зарегистрировано 52 смерти пациентов, принимавших церивастатин, в основном от рабдомиолиза и его последствий почечная недостаточность. Риск был выше у пациентов, принимавших фибраты, в основном гемфиброзил (лопид), и у пациентов, принимавших самую высокую дозу (0,8 мг / день) церивастатина. Bayer A.G. добавила противопоказание для одновременного приема церивастатина и гемфиброзила в упаковку через 18 месяцев после обнаружения лекарственного взаимодействия. Частота смертельных случаев рабдомиолиза при применении церивастатина была в 16–80 раз выше, чем при применении других статинов. Сообщалось еще о 385 нефатальных случаях рабдомиолиза. Это увеличивает риск этого (редкого) осложнения в 5-10 раз по сравнению с другими статинами. Церивастатин также индуцировал миопатию дозозависимым образом при применении в качестве монотерапии, но это было выявлено только после предъявления иска к Bayer и открытия неопубликованных документов компании.
Церивастатин состоит из фторфенила, связанного с пиридином. Пиридин имеет две пропанильные группы, одну метоксигруппу и дигидроксигептановую кислоту. Группа дигидроксигептановой кислоты является функциональной частью молекулы. Эта часть связывается с редуктазой HMG-CoA, что делает ее недоступной для HMG-CoA. Церивастатин - это чистый синтетический препарат, созданный для создания более мощного ингибитора HMG-CoA редуктазы. Церивастатин был наиболее мощным ингибитором с константой ингибирования 0,5 мкг / л, что делало его эффективным уже при низкой дозе. Его принимают внутрь в виде таблеток в сочетании с натриевой солью. Название ИЮПАК тогда (+) - (3R, 5S, 6E) -7- [4- (4-фторфенил) -2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидрокси-6. мононатриевая соль гептеновой кислоты. Церивастатин натрия (C22H33FNO3Na) вводят перорально в виде таблетки. Молекулярная масса 481,5 г / моль. Он не имеет запаха и растворим в воде, метаноле и этаноле. В кислых условиях он подвергается циклизации с образованием пиридинолактона.
Для лечения гиперлипидемии, состояния, которое сопровождается высоким уровнем холестерина, можно использовать пять основных классов агентов. Это секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота, производные фиброевой кислоты, пробукол и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. Церивастатин в основном действует путем конкурентного ингибирования HMG-CoA-редуктазы, которая является этапом ограничивающего скорость фермента в биосинтезе холестерина. Это происходит во время мевалонатного пути в печени, где гидроксилметилглутарил превращается в мевалонат. Церивастатин представляет собой синтетический и энантиомерно чистый ингибитор редуктазы, что означает, что он может вписываться в активный сайт фермента и, следовательно, конкурировать с субстратом HMG-CoA, который является нативным субстратом для редуктазы. Из-за конкуренции скорость продукции мевалоната ферментом снижается. Это также означает, что скорость последующего биосинтеза снижается, поскольку доступно меньше исходного материала. В конечном итоге это приведет к снижению уровня холестерина.
Местоположение биосинтеза холестерина и ингибирование HMG-CoA имеет значение, поскольку большая часть циркулирующего холестерина возникает в результате внутреннего производства, а не диеты. Если печень не может производить больше холестерина, уровень холестерина в крови снизится. Кроме того, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы вызывают вторичную повышающую регуляцию рецепторов LDL в печени с увеличением клиренса LDL-холестерина и снижением как общего, так и LDL-холестерина в сыворотке.
Церивастатин метаболизируется печеночным путем. Исследования in vitro с клетками печени человека показали, что два метаболических пути одинаково важны; деметилирование бензилового метилового эфира и гидроксилирование по одной метильной группе 6-изопропилового заместителя. Деметилирование катализируется ферментами CYP2C8 и CYP3A4, которые генерируют метаболит, известный как M-1, в метаболическом пути церивастатина. Гидроксилирование катализируется CYP2C8, который генерирует основной активный метаболит, M-23. М-1 и М-23, как и церивастатин, фармакологически активны с сопоставимой эффективностью. Комбинация последних приводит к другому второстепенному метаболиту, который не обнаруживается в плазме, который также известен как M-24. После дозы церивастатина 0,8 мг средние значения устойчивого состояния Cmax для церивастатина, M-1 и M-23 составили 12,7, 0,55 и 1,4 мкг / л соответственно. Следовательно, можно сделать вывод, что эффект снижения холестерина в основном обусловлен самим церивастатином.
Ингибирующую активность церивастатина сравнивали с активностью других статинов, в частности ловастатина, симвастатина и правастатина. Это сравнение проводилось путем определения значений IC50 каждого соединения. Эти значения составляли 77 нМ, 66 нМ и 176 нМ для этих статинов, соответственно, в то время как значение для церивастатина оказалось равным 1,1 нМ. Используя графики Диксона, было обнаружено, что константа ингибирования церивастатина составляет 1,3 x 10-9 M, что более чем в 100 раз ниже, чем константа ингибирования ловастатина, известная как 150 x 10-9 M. сравнивая активность церивастатина с активностью других статинов, его значение IC25 также определяли для различных типов гладкомышечных клеток человека: клеток левой внутренней молочной артерии (HSMC), фибробластов роговицы (HCF), миобластов поперечнополосатых мышц (HM) и пупочных эндотелиальные клетки вен (HUVEC). Активность в этих группах мышечных клеток сравнивали с активностью перечисленных выше статинов, а также аторвастатина и флувастатина.
Фармакологические результаты церивастатина показывают, что он является наиболее активным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы среди сообщили о статинах. Из-за его высокой ферментативной аффинности он может предложить терапию сверхнизкими дозами в диапазоне микрограммов. Однако из-за его относительно серьезных побочных эффектов по сравнению с другими статинами его использование на рынке было прекращено.
Сила доступного лекарственного средства церивастатина варьировала от 0,2 до 0,8 мг, что приводило к фактической дозе 1,9-13,1 мкг / кг веса тела, для которой сообщалось о рабдомиолизе. Хотя механизм миопатии, вызванной церивастатином, точно не известен, риск увеличивается с дозой статина. Этот риск также, по-видимому, возрастает среди пациентов, которые одновременно получали гемфиброзил или ловастатин, и существует известное взаимодействие между этими препаратами и церивастатином. В США зарегистрирован 31 случай смерти, связанный с церивастатином, и еще 21 смерть во всем мире. Также было зарегистрировано 385 случаев нефатального рабдомиолиза среди примерно 700 000 пользователей в США. В 12 из 31 зарегистрированного случая смерти от связанного с церивастатином рабдомиолиза в США было задействовано взаимодействие церивастатина и гемфиброзила, в то время как в 7 из 31 смертельного случая в США церивастатин сочетался с ловастатином. Частота сообщений о смертельном рабдомиолизе в связи с монотерапией церивастатином составляет 1,9 на миллион назначений, что в 10-50 раз выше, чем для других статинов.
Церивастатин, как правило, был хорошо переносится, побочные эффекты возникают редко. Незначительные побочные эффекты включают диарею, усталость, газы, изжогу, заложенность носа и головную боль. Пациентам с алкогольными или другими заболеваниями печени рекомендуется применять церивастатин с осторожностью.
