Войти
| Альчино Дж. Сильва | |
|---|---|
 Альчино Сильва, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, 2008 г. | |
| Родился | Альчино Хосе Сильва. (1961-04-09) 9 апреля 1961 г. (59 лет). Муниципалитет Марко де Канавесеш, Португалия |
| Alma mater | Университет Рутгерса. Университет штата Юта. Массачусетский технологический институт |
| Известен | молекулярно-клеточным познанием памяти |
| Супруга(s) | Тони Сильва (2 детей : Эленна Сильва и Александр Сильва) |
| Награды | Медалья Марко Канавезеш, Премия старшего Роша за трансляционную неврологию, Орден принца Генри, Американская ассоциация по развитию науки, Заслуженный профессор UCLA |
| Научная карьера | |
| Области | Неврология, Психиатрия и Психология |
| Учреждения | UCLA |
| Докторант | Раймонд Уайт |
Альцино Дж. Силва (родился 9 апреля 1961 г.) - американец невролог ntist, получивший в 2008 г. Орден принца Генри и избранный членом Американской ассоциации содействия развитию науки в 2013 г. за его вклад в молекулярно-клеточное познание памяти, область, которую он первым начал, опубликовав две статьи в Science в 1992 году.
Сильва - заслуженный профессор нейробиология, психиатрия и психология в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете, директор Интегрированного центра обучения и памяти в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе и президент-основатель Общества молекулярного и клеточного познания.
Он бывший научный руководитель отдела программ внутренних исследований в Национальном институте психических заболеваний. Health, также являлся членом Попечительского совета Университета Миньо, Португалия.
Силва родился в Португалии в 1961 году, но первые годы своей жизни провел в Луанда, Ангола. Он покинул Африку, когда ему было всего 12 лет, и в Португалии он пережил революцию гвоздик 1974 года. Он прибыл в Соединенные Штаты в 1978 году, учился в Университете Рутгерса, где изучал биологию и философии и работал в лаборатории Дрозофилы Уильяма Софера. После этого он учился в аспирантуре по направлению Генетика человека в Университете штата Юта. Там он работал с Раймондом Уайтом, одним из пионеров современной генетики человека.
. Его дипломная работа показала, что эпигенетические паттерны метилирования ДНК могут быть полиморфными и что они наследуются по менделевской манере. Во время учебы в аспирантуре он был заинтригован внутренними процессами науки и организовывал ежегодные симпозиумы для выпускников, на которых ведущие ученые делились своими взглядами на эту тему. Именно в Юте он понял, что может сочетать свою страсть к биологии с интересом к эпистемологии. Также в Юте, работая с Марио Капеччи, у него возникла идея применить недавно разработанный мышиный ген , нацеленный на, в исследования памяти. Капеччи разделил Нобелевскую премию с Мартином Эвансом и Оливером Смитисом за разработку стратегий нацеливания на гены у мышей.
На встрече в лаборатории Колд-Спринг-Харбор Сильва услышал от Питера Момбертса (сейчас в Институте биофизики им. Макса Планка ), что Сусуму Тонегава из Массачусетского технологического института интересовался нейробиологией (Тонегава прошел курс нейробиологии в CSHL в 1987 году), и что его лаборатория пыталась настроить таргетинг на гены для изучения иммунологических Т-клеточных рецепторов, которые они клонировали. Поэтому он написал Тонегаве и предложил воздействовать на гены, постнатально экспрессируемые в мозжечке, для изучения памяти мозжечка. В то время лаборатория Тонегавы в Массачусетском технологическом институте была сосредоточена исключительно на иммунологии. Сусуму Томегава был удостоен Нобелевской премии в 1987 году за открытие генетического механизма, который производит разнообразие антител. Сильва присоединился к лаборатории Тонегавы в начале осени 1988 года.
После посещения симпозиума Общества нейробиологии (Торонто, 1988), организованного Джоном Лисманом по механизмам пластичности гиппокампа, Сильва решила изучить формирование гиппокампальной памяти. Неоспоримые свойства кальмодулинкиназы II, одна из тем, обсуждаемых на этом симпозиуме, и элегантная модель Джона Лисмана, предполагающая ключевую роль этой киназы в обучении и памяти гиппокампа, убедили Сильву переориентировать свой проект в лаборатории Тонегавы на роль альфа-кальций-кальмодулинкиназы II в синаптической пластичности гиппокампа, обучении и памяти. Две статьи, которые он опубликовал в Science в качестве постдокторского научного сотрудника в лаборатории Сусуму Тонегавы, были первыми, в которых молекулярно-генетические методы были объединены с электрофизиологическим анализом и исследованиями поведения. Эта междисциплинарная интеграция молекулярных, электрофизиологических и поведенческих подходов, стимулированная трансгенными методами, стала основой исследований в области нейробиологии.
Проведя три года в лаборатории Тонегава, Сильва создал свою собственную лабораторию в Лаборатории Колд-Спринг-Харбор на Лонг-Айленде, штат Нью-Йорк., научно-исследовательский институт, которым тогда руководил Джеймс Уотсон, наиболее известный как один из первооткрывателей структуры ДНК в 1953 году вместе с Фрэнсисом Криком. Изначально лаборатория Сильвы сосредоточила свои исследования на молекулярных и клеточных механизмах обучения и памяти гиппокампа. Например, Русудан Бурчуладзе руководил проектом в лаборатории Сильвы, который раскрыл роль фактора транскрипции CREB в стабильности гиппокампа долгосрочной потенциации и долговременной памяти. Это был первый отчет о генетической манипуляции, которая повлияла на стабильность синаптической пластичности и, в частности, долгой. но не кратковременная память. Другие известные исследования механизмов памяти, проведенные в первые годы работы лаборатории Сильвы в Колд-Спринг-Харборе, включали открытие, что пресинаптические механизмы краткосрочной пластичности гиппокампа играют роль в обучении и памяти гиппокампа. Эта ранняя работа с мутациями гиппокампа, которые повлияли на долгосрочную потенциацию, обучение и память, стала основой для большой литературы, которая теперь окончательно указывает на стабильные изменения синаптической пластичности в области CA1 гиппокампа в зависимом от гиппокампа обучении и памяти.
В 1998 году лаборатория Сильвы переехала в отделение нейробиологии Медицинской школы UCLA. Там лаборатория объединила свое растущее участие в моделях когнитивных расстройств на животных с клиническими исследованиями. Кроме того, большое и тесно сотрудничающее нейробиологическое сообщество UCLA было идеальной средой для междисциплинарных исследований, характерных для работы в лаборатории Сильвы. Лаборатория Сильвы стала более активно изучать молекулярные и клеточные механизмы, ответственные за когнитивные нарушения при генетических нарушениях развития нервной системы. В конце девяностых считалось, что когнитивный дефицит, связанный с этим классом расстройств, вызван генетическими нарушениями развития мозга. Исследования на животных моделях нейрофиброматоза типа I (NF1) в лаборатории Сильвы показали, что обучение и память дефициты, связанные с мутациями NF1, вызваны изменениями механизмов синаптической пластичности у взрослых. Соответственно, проект, возглавляемый Руи М. Коста в лаборатории Сильвы, продемонстрировал, что электрофизиологические и, что более важно, поведенческие нарушения, вызванные мутациями NF1, могут быть обращены вспять у взрослых с помощью манипуляций, которые исправляют дефицит молекулярной передачи сигналов, связанный с этими мутациями. Это открытие и ряд более поздних исследований во многих лабораториях по всему миру продемонстрировали удивительную эффективность вмешательств взрослых в изменении когнитивных фенотипов на животных моделях нарушений развития нервной системы. Вслед за исследованиями NF1, опубликованными в 2002 г. лабораторией Сильвы, другие результаты, свидетельствующие о спасении взрослых от нарушений развития нервной системы, включают, например, исследования на животных болезни Лермитта-Дюкло и синдрома Рубинштейна-Тайби в 2003 году, синдрома ломкой Х-хромосомы в 2005 году, синдрома Дауна в 2007 г., синдром Ретта и синдром Ангельмана в 2007 г., туберозный склероз в 2008 г.
Вейдонг Ли и Стивен Кушнер руководили группой в Silva lab, которая разработала лечение когнитивного дефицита, связанного с животной моделью нейрофиброматоза типа I (NF1). Они обнаружили, что ловастатин, статин, который проникает через гематоэнцефалический барьер, в дозе, не влияющей на контрольных мышей, спасает Ras / Передача сигналов MAPK, синаптическая пластичность и поведенческие нарушения у мышей с мутацией NF1. Статины снижают уровни изопренилов, липидных групп, необходимых для изопренилирования, и активности Ras, сигнальной молекулы, обычно регулируемой белком, кодируемым геном NF1. Работа в лаборатории Сильвы показала, что мутация NF1 приводит к увеличению уровней активного Ras в головном мозге, и что статины обращают это увеличение вспять, не влияя на передачу сигналов Ras в контрольной группе. Эти результаты привели к ряду небольших многообещающих, но безрезультатных клинических испытаний, а также к двум крупным текущим клиническим исследованиям в США и Европе. Команда под руководством Дэна Энингера из лаборатории Сильвы также показала, что рапамицин, одобренный FDA ингибитор mTOR, может обратить вспять поздние дефициты LTP и нарушения обучения, обнаруженные на животной модели туберозного склероза (гетерозиготный по Tsc2. мышей). TSC тесно связан с аутизмом, но у гетерозиготных по Tsc2 мышей не было выявлено никаких поведенческих отклонений, подобных аутизму, таких как дефицит социального взаимодействия. Однако искусственная активация иммунной системы беременных мышей действительно выявляет дефицит социального взаимодействия у гетерозиготного потомства Tsc2, предполагая, что аутизмоподобные симптомы в TSC требуют не только мутации Tsc, но и другого фактора, такого как активация иммунитета во время беременности. Важно отметить, что анализ данных TSC человека показал аналогичное взаимодействие между мутацией TSC и иммуноактивацией во время беременности. Недавно Миу Чжоу и его коллеги из лаборатории Сильвы обнаружили, что рапамицин также способен предотвращать и устранять поведенческий дефицит, вызванный мутацией гена, вызывающего шизофрению (DISC 1) в нейронах, которые рождаются и развиваются в нейронах. взрослые мыши (т.е. взрослый нейрогенез ). Удивительно, но рапамицин обращает вспять поведенческий дефицит, несмотря на его неспособность обратить вспять структурный дефицит, обнаруженный в нейронах с нокаутом диска 1. В совокупности эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что лечение взрослых может быть эффективным для обращения вспять поведенческих когнитивных и психических симптомов, связанных с нарушениями развития нервной системы, такими как NF1, TSC и шизофрения.
До недавнего времени исследования молекулярных, клеточных и системных механизмов памяти были сосредоточены почти исключительно на ранних стадиях (минуты, часы после тренировки) формирования памяти. Пол Франкланд и его коллеги из лаборатории Сильвы исследовали молекулярные и клеточные основы удаленной консолидации памяти. Они обнаружили одну из первых молекулярных манипуляций, которая нарушает специфически удаленную память. Поразительно, что описанная ими мутация удаленной памяти нарушает синаптическую пластичность в неокортексе, но не в гиппокампе, что согласуется с моделями, предполагающими, что гиппокамп может поддерживать память только на короткое время и что удаленная память зависит от неокортикальные хранилища. Франкланд и его коллеги также использовали комбинацию генетических методов, методов визуализации и обратимого поражения для поиска областей в неокортексе, которые участвуют в удаленной памяти. Эти исследования показали, что в отличие от гиппокампа префронтальные области коры, такие как передняя поясная извилина, играют решающую роль в удаленном, но не в недавнем восстановлении памяти. В целом эти исследования открыли дверь к разгадке молекулярных и клеточных механизмов, которые отвечают за долгосрочное хранение информации в мозге. И снова исследования в Лаборатории Сильвы показали критическую роль синаптической пластичности в обучении и памяти, на этот раз в хранении корковой памяти
Команда под руководством Шина Джосселин из лаборатории Сильвы обнаружила, что существуют молекулярные и клеточные механизмы, которые регулируют, какие нейроны в цепи кодируют данную память (распределение нейрональной памяти ). Они обнаружили, что фактор транскрипции CREB модулирует вероятность того, что отдельные нейроны миндалины участвуют в хранении определенной эмоциональной памяти: более высокие уровни CREB увеличивают эту вероятность, в то время как более низкие уровни CREB имеют противоположный эффект. Позже Юй Чжоу и его коллеги из лаборатории Сильвы обнаружили, что CREB модулирует распределение памяти, регулируя возбудимость нейронов. Эти исследования показали, что механизмы, которые объединяют одну память в течение ограниченного периода времени, могут быть задействованы в определении распределения следующей памяти, так что две памяти связаны или связаны.
В 2016 году Дениз Кай в лаборатории Альцино Силвы возглавила группу ученых из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, которые обнаружили, что механизмы распределения памяти могут использоваться для связи воспоминаний во времени. Они показали, что одно воспоминание запускает активацию CREB и последующее повышение возбудимости в подмножестве нейронов нейросети, так что последующая память, даже через много часов, может быть направлена или выделена некоторым из тех же нейронов, которые кодировали первую. объем памяти. Позже вызов первого воспоминания запускает активацию этих нейронов и, следовательно, реактивацию и извлечение второго воспоминания. Эти результаты представляют собой первый молекулярный, клеточный и цепной механизм, лежащий в основе связи воспоминаний во времени. Эти авторы также показали, что механизмы связывания памяти затрагиваются в стареющем мозге и что манипулирование возбудимостью в подмножестве нейронов устраняет эти дефициты. Нарушения CREB и возбудимости нейронов при старении, вероятно, лежат в основе этих нарушений связывания памяти. Возможно, что проблемы со связыванием памяти могут лежать в основе хорошо известных проблем исходной памяти (исходная амнезия ), связанных со старением. В июле 2018 г. журнал Scientific American назвал открытие лаборатории Сильвы распределения памяти и связывания одним из «13 открытий, которые могут изменить все»
Рост научной литературы за последние 20 лет было беспрецедентным. Например, медицинская библиотека сейчас насчитывает более двух миллионов статей по неврологии. Энтони Ландрет и Альцино Сильва разработали стратегию получения карт (упрощенная абстракция) опубликованных статей в Neuroscience, которые, по их мнению, могут быть использованы для интеграции и обобщения с большей ясностью и объективностью того, что мы знаем, что мы не уверены о том, чего мы не знаем в неврологии. Они предполагают, что эти карты результатов исследований также будут неоценимы при планировании экспериментов: более объективное понимание последствий миллионов уже опубликованных статей по нейробиологии позволит нейробиологам более четко определить, что делать дальше. Ландрет и Сильва предполагают, что количественные карты результатов исследований будут служить для планирования экспериментов в нейробиологии тем же, чем статистика для анализа экспериментов: инструментом, который поможет нейробиологам оценить вероятность того, что серия запланированных экспериментов внесет свой вклад в результаты исследования. В качестве первого шага к созданию этих карт Ландрет и Сильва разработали способ классификации многих миллионов экспериментов в нейробиологии на небольшое количество категорий, которые имеют решающее значение для создания этих карт. Для создания этих карт Ландрет и Сильва также разработали набор алгоритмов, которые формализуют стратегии, которые нейробиологи используют для определения силы доказательств в своих областях. Эти алгоритмы используются для представления экспериментов в сетях причинно-связанных явлений (например, исследовательские карты). Пранай Доши и его коллеги из Silva Lab разработали совершенно бесплатное приложение (www.ResearchMaps.org), которое помогает исследователям создавать эти карты. Данные из отдельных исследовательских статей вводятся в реляционную базу данных, и приложение может создавать карты не только для экспериментальных результатов в отдельных исследовательских статьях, но и для комбинаций результатов, связанных с различными статьями. Пользователь может запросить приложение и настроить конкретные карты, которые затем можно будет использовать для планирования экспериментов.
