Войти
SLITRK1 («SLIT и NTRK-подобное семейство, член 1») - это человеческий ген, который кодирует трансмембранный и сигнальный белок, который является частью семейства генов SLITRK, который отвечает за синапс регуляцию и пресинаптическую дифференцировку в головном мозге. Экспрессия гена связана с ранним образованием возбуждающих синапсов через связывание с рецепторной тирозинфосфатазой PTP (LAR-RPTP). Различные исследования на протяжении многих лет связывают мутации в гене с состояниями в спектре ОКР, синдромом Туретта и трихотилломанией, однако мутации в самом геноме сильно различаются между людьми, причем большинство мутаций было трудно найти в повторных исследованиях.
Члены семейства SLITRK, такие как SLITRK1, представляют собой интегральные мембранные белки с 2 N-концевыми лейцин-богатыми повторами (LRR) доменами, аналогичными доменам SLIT белки (см. SLIT1 ; MIM 603742). Большинство SLITRK, но не SLITRK1, также имеют С-концевые области, которые имеют общую гомологию с рецепторами нейротрофина (см. NTRK1 ; MIM 191315). SLITRK экспрессируются преимущественно в нервных тканях и обладают нейрит -модулирующей активностью (Aruga et al., 2003).
Ген SLITRK1 расположен на хромосоме 13q31.1. Ген экспрессируется только в мозгу человека. МРНК может отличаться от альтернативного сплайсинга и содержит домены для внеклеточного матрикса, а также для LRR. Мыши содержат ортолог гена под названием Slitrk1.
SLITRK1 содержит в своем внеклеточном домене 2 подковообразных домена с богатыми лейцином повтора (LRR ), которые жизненно важны для его функция. Каждый LRR состоит из 6 модулей и соединен петлями из 70-90 аминокислот. LRR1 представляет собой более консервативную последовательность и присутствует в виде димера, тогда как LRR2 представляет собой мономер и имеет более вариабельную последовательность. Консервативная последовательность LRR1 содержит критические карманы связывания и специфические заряженные остатки, которые важны для того, чтобы она выполняла свою функцию связывания с LAR-RPTP на N-конце. Обе последовательности LRR расположены на белке случайным образом и содержат вариабельные линкерные области. Белок также содержит короткий внутриклеточный домен, но не имеет мотива фосфорилирования тирозина, который присутствует в других генах SLITRK.
SLITKR1 высоко экспрессируется в центральной нервной системе. Он играет важную роль в регулировании образования синапсов между нейронами гиппокампа и в дифференцировке синапсов, помогая в росте нейронов. Он экспрессируется во время эмбриональных стадий и постнатально, но экспрессия со временем снижается и локализуется на постсинаптической мембране.
Сверхэкспрессия SLITKR1 способствует постсинаптической дифференцировке возбуждающих и тормозных синапсов, но из-за локализации затрагиваются только возбуждающие синапсы. Из-за этого ингибирование SLITKR1 только снижает дифференцировку возбуждающих синапсов.
Поскольку в них отсутствуют мотивы фосфорилирования тирозина, SLITKR1 связывается с LAR-RPTP через свою область LRR1, чтобы дифференцировать синапсы. Функция домена LRR2 еще не совсем ясна, но предполагается, что он предназначен для димеризации на поверхности клетки.
LAR-RPTP связывается с областью LRR1 через ее область PTPδ Ig, с 3 отдельными сайтами связывания в Соотношение связывания 1: 1. Ig1 связывается посредством электростатических и гидрофобных взаимодействий, Ig2 связывается посредством ионных и водородных связей, а Ig2 связывается посредством водородных связей. Уникальные свойства вогнутой поверхности определяют, какой LAR-RPTP с ней связывается. Если правильный LAR-RPTP не связан с LRR1, то образование синапсов не может происходить, но связывание все еще может происходить. Как только они связаны должным образом, комплекса достаточно для дифференцировки синапсов. Точечные мутации в области LRR1 также нарушают дифференцировку, но не связывают.
Ген SLITRK1 не является геном основного риска для большинства люди »с синдромом Туретта (TS), согласно обзору 2009 г., хотя его исследование может помочь нам в понимании TS. Редкие варианты в SLITRK1 могут приводить к TS, и мутации в некодирующих областях SLITRK1 также могут играть определенную роль, но прежде чем можно будет сделать какие-либо выводы, необходимо провести дальнейшие исследования.
В 2005 году медицинские исследователи наблюдали транслокация de novo по 13q у пациента с TS, которая нарушила хромосому пациента рядом с геномом SLITRK1. При скрининге дополнительных пациентов авторы наблюдали мутацию сдвига рамки считывания в SLITRK1 у пациента с TS и тем же редким вариантом-мишенью нкРНК (так называемые var321 и varCDfs; цель miR-24-1 ) у двух пациентов с ТС. Эти варианты не были обнаружены в нескольких тысячах контрольных, подтверждающих ассоциацию вариантов с TS.
Последующее исследование области гена SLITRK1 не обнаружило мутации ни у одного из 82 пациентов с синдромом Туретта. Авторы пришли к выводу, что тесты для обнаружения варианта (ов) в гене, вероятно, будут иметь небольшую диагностическую ценность. Эксперимент по изучению эффектов микроделеции в хромосоме 13q31.1 был проведен у плода, мать передала микроделецию ребенку, и у обоих не было туреттов или каких-либо других симптомов ОКР, что свидетельствует о том, что это не может быть прямой причиной туретты. Дальнейшие попытки повторить исследование были сделаны в нескольких исследованиях. В японском исследовании секвенирование следующего поколения использовалось для скрининга 92 пациентов с TS и 361 здорового человека из контрольной группы, ни у одного из пациентов с TS не было обнаружено мутаций ни в одном из вариантов, ни в каких-либо новых мутациях в гене. В ходе европейского исследования было обнаружено, что две оригинальные вариации не были обнаружены ни в одном из 222 изученных трио. Тем не менее, тесты были также проведены для SNP в группах, и было обнаружено, что у 3-х были вариации. Было обнаружено, что два из трех вариантов связаны с формированием синдрома Туретта. В другом исследовании 381 человека европеоидной расы с той или иной формой ОКР с 356 контрольными пациентами без ОКР после генетического скрининга было обнаружено 3 генетических изменения. Из 3-х, 2 были идентифицированы только один раз, а третий был обнаружен у 4 пациентов с ОКР, но также и у пациента без ОКР. Пациент без ОКР действительно имел компульсивное прикусывание ногтей, но эти исследования показывают, что генетическая связь между SLITRK1 и пациентами с TS может существовать; они более сложны по своей природе, чем предполагалось ранее.
Ген SLITRK1 также вовлечен в небольшой процент случаев трихотилломании, импульсного расстройства, при котором люди навязчиво тянут за собственные волосы. В одном из ранее упомянутых исследований мать ребенка, у которой произошла транслокация de novo на 13q, страдала трихотилломанией; это предполагает наличие генетической связи между SLITRK1 и трихотилломанией.
Было проведено исследование, в котором в 44 семьях с людьми, страдающими трихотилломанией, секвенировали ген SLITRK1. Две новые несинонимичные мутации были обнаружены примерно в 9 парах оснований друг от друга, в области, отличной от той, где были обнаружены мутации Туретта. Эти результаты сравнивали с контролем, и ни у одного из них не было мутации, что свидетельствует о том, что эти мутации, хотя и редки, были связаны с трихотилломанией.
