Войти
Химическая структура силденафила (Виагра), прототипа ингибитора ФДЭ5 Тип 5 ингибитор фосфодиэстеразы ( ингибитор ФДЭ5) является сосудорасширяющего препарат, который работает, блокируя деградационных действие цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ - 5) на цГМФ в гладких мышечных клеток, выстилающих кровеносные сосуды, снабжающие различные ткани. Эти препараты расширяют в кавернозных из полового члена, что способствует эрекции с сексуальной стимуляции, и могут быть использованы в лечении эректильной дисфункции (ЭД). Силденафил был первым эффективным пероральным препаратом для лечения ЭД. Поскольку PDE5 также присутствует в гладких мышцах стенок артериол в легких, силденафил и тадалафил одобрены FDA для лечения легочной гипертензии. По состоянию на 2019 год оцениваются более широкие преимущества ингибиторов ФДЭ5 для сердечно-сосудистой системы.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE5), такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис) и варденафил (Левитра), клинически показаны для лечения эректильной дисфункции. Силденафил и тадалафил также показаны для лечения некоторых подтипов легочной гипертензии, в то время как тадалафил также разрешен для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
Ингибиторы PDE5 использовались в качестве терапии второй линии в тяжелых случаях феномена Рейно, когда он связан с системным склерозом в соответствии с рекомендациями Европейского общества сосудистой медицины.
Силденафил, прототип ингибитора ФДЭ5, был первоначально обнаружен во время поиска нового лекарства от стенокардии. Исследования 2002 г. изучали его потенциал для усиления нейрогенеза после инсульта, но клинических доказательств его пользы при цереброваскулярных заболеваниях в настоящее время нет.
Ингибиторы ФДЭ5 противопоказаны в течение 24 часов (или 48 часов с тадалафилом) от приема альфа-блокаторов, стимуляторов растворимой гуанилатциклазы или нитратных препаратов, таких как мононитрат изосорбида или динитрат изосорбида. Одновременный прием этих лекарств может привести к опасному для жизни низкому кровяному давлению. Ингибиторы ФДЭ5 также противопоказаны пациентам с предшествующей неартериальной передней ишемической оптической нейропатией и наследственными заболеваниями глаз.
Несмотря на первоначальные опасения по поводу неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, которым прописаны ингибиторы ФДЭ5, в нескольких долгосрочных исследованиях была установлена безопасность этих препаратов как у здоровых пациентов, так и у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Все ингибиторы ФДЭ5 обычно хорошо переносятся. Возникновение побочных эффектов или нежелательных лекарственных реакций (НЛР) с ингибиторами ФДЭ5 зависит от дозы и типа агента. Головная боль - очень частая НЛР, встречающаяся уgt; 10% пациентов. Другие распространенные нежелательные реакции включают головокружение, приливы, диспепсию, заложенность носа или ринит. Боль в спине и мышцах также чаще встречается у пациентов, принимающих тадалафил.
В 2007 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) объявило, что предупреждение о возможной внезапной потере слуха будет добавлено к этикеткам ингибиторов PDE5.
С 2007 года появились данные, позволяющие предположить, что ингибиторы ФДЭ5 могут вызывать переднюю оптическую невропатию, хотя абсолютное увеличение риска невелико.
Наконец, есть опасения, что ингибиторы ФДЭ5 могут увеличить риск неонатальной смертности у беременных женщин, и испытания, изучающие использование препаратов для ограничения роста плода, были приостановлены.
Ингибиторы PDE5 в основном метаболизируются ферментной системой цитохрома P450, особенно CYP3A4. Существует возможность неблагоприятного взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые ингибируют или индуцируют CYP3A4, включая ингибиторы протеазы ВИЧ, кетоконазол и итраконазол, хотя совместное введение не было связано с изменениями в безопасности или эффективности любого агента. Комбинация с нитровазодилататорами, такими как нитроглицерин и ТЭН, противопоказана, поскольку может возникнуть потенциально опасная для жизни гипотензия. Ингибиторы ФДЭ5 не взаимодействуют синергетически с другими гипотензивными препаратами.
Тадалафил СТАДА Фарма - Т20 - 20 мг История ингибитора PDE5 начинается с работы британского врача и физиолога Генри Хайда Солтера, который в 1886 году заметил, что его симптомы астмы уменьшились после того, как он выпил чашку крепкого кофе. Теперь мы знаем, что это произошло из-за бронхолитических свойств кофеина, неселективного, хотя и слабого ингибитора ФДЭ5. В 1986 году ученые Pfizer из Сэндвича, Великобритания, начали доклиническую работу по разработке ингибитора ФДЭ5 (позже известного как цитрат силденафила ) для лечения стенокардии.
Силденафил, тадалафил, варденафил и аванафил являются основными агентами на рынке во всем мире, хотя mirodenafil, уденафил и lodenafil доступны в некоторых странах. Другие агенты со слабыми ингибирующими свойствами PDE5 включают запринаст и икариин.
Хотя все ингибиторы PDE5 имеют один и тот же механизм действия, каждый агент имеет разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, которые влияют на скорость его действия, продолжительность его действия и его побочные эффекты. Примечательно, что хотя все ингибиторы PDE5 предпочтительно ингибируют PDE5, степень, в которой они также ингибируют другие фосфодиэстеразы, влияет на профиль их побочных эффектов. Например, силденафил также ингибирует PDE6, который присутствует в сетчатке глаза; Считается, что эта реакция отвечает за временные визуальные изменения, которые испытывают некоторые пациенты, принимающие силденафил. Аналогичным образом тадалафил также ингибирует PDE11, который присутствует в простате, хотя не сообщалось о влиянии на фертильность. Хотя агенты, более селективные в отношении PDE5, находились в разработке, эти испытания были приостановлены, вероятно, из-за насыщения рынка введением агентов с широким положительным действием на сердечно-сосудистую систему, таких как ингибиторы SGLT2 и антагонисты рецепторов эндотелина.
Тем не менее, ингибиторы ФДЭ5, уже представленные на рынке для лечения эректильной дисфункции и легочной артериальной гипертензии, проходят исследования в нескольких состояниях, таких как резистентная гипертензия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, перемежающаяся хромота, феномен Рейно, хроническая болезнь почек и сахарный диабет, благодаря нашему большему признанию их широкие физиологические свойства.
Часть физиологического процесса вазодилатации включает высвобождение оксида азота (NO) эндотелиальными клетками сосудов, который затем диффундирует к соседним клеткам гладких мышц сосудов. Здесь NO активирует растворимую гуанилатциклазу, которая превращает гуанозинтрифосфат (GTP) в циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), главный эффектор системы. Например, в половом члене высвобождение NO на высоких уровнях из эндотелиальных клеток и нервов полового члена во время сексуальной стимуляции приводит к расслаблению гладкой сосудистой сети кавернозного тела, вызывая вазоконгестию и устойчивую эрекцию.
Ингибиторы ФДЭ5 продлевают действие цГМФ, ингибируя его расщепление ферментом ФДЭ5, который обнаружен во всем организме. В половом члене ингибиторы ФДЭ5 усиливают действие цГМФ, продлевая эрекцию и повышая сексуальное удовлетворение. Однако ингибиторы ФДЭ5 не вызывают эрекции без сексуальной стимуляции.
Помимо их гемодинамических эффектов, в нескольких экспериментах было показано, что ингибиторы PDE5 обладают противовоспалительными, антиоксидантными, антипролиферативными и метаболическими свойствами. Однако необходимы более масштабные и долгосрочные исследования, чтобы установить их эффективность и безопасность по сравнению с другими лекарствами при других заболеваниях.
