Анализ метаболического контроля

Анализ метаболического контроля ( MCA) - это математическая основа для описания метаболических, сигнальных и генетических путей. ФВТ квантифицирует как переменные, такие как потоки и видов концентрации, в зависимости от сетевых параметров. В частности, он может описать, как зависящие от сети свойства, называемые коэффициентами управления, зависят от локальных свойств, называемых эластичностями.

Изначально MCA была разработана для описания контроля метаболических путей, но впоследствии была расширена для описания сигнальных и генетических сетей. MCA иногда также называют теорией метаболического контроля, но против этой терминологии выступил один из основателей Хенрик Кассер.

Более поздняя работа показала, что MCA могут быть напрямую отображены в классической теории управления и как таковые эквивалентны.

Теория биохимических систем представляет собой аналогичный формализм, хотя и преследует несколько иные цели. Оба являются развитием более раннего теоретического анализа Джозефа Хиггинса.

• 1 Коэффициенты управления
  • 1.1 Теоремы суммирования
• 2 Коэффициенты упругости
  • 2.1 Теоремы о связности
• 3 Управляющие уравнения
• 4 Трехступенчатый путь
• 5 Вывод с использованием возмущений
• 6 Ссылки
• 7 Внешние ссылки

Контрольный коэффициент измеряет относительное стационарное изменение системной переменной, например, метаболического потока (J) или концентрации метаболита (S), в ответ на относительное изменение параметра, например активности фермента или стационарной скорости () этапа. я. Двумя основными контрольными коэффициентами являются коэффициенты контроля потока и концентрации. Коэффициенты управления потоком определяются как ${\ displaystyle v_ {i}}$

${\ displaystyle C_ {v_ {i}} ^ {J} = \ left ({\ frac {dJ} {dp}} {\ frac {p} {J}} \ right) {\ bigg /} \ left ({ \ frac {\ partial v_ {i}} {\ partial p}} {\ frac {p} {v_ {i}}} \ right) = {\ frac {d \ ln J} {d \ ln v_ {i} }}}$

и коэффициенты контроля концентрации

${\ displaystyle C_ {v_ {i}} ^ {S} = \ left ({\ frac {dS} {dp}} {\ frac {p} {S}} \ right) {\ bigg /} \ left ({ \ frac {\ partial v_ {i}} {\ partial p}} {\ frac {p} {v_ {i}}} \ right) = {\ frac {d \ ln S} {d \ ln v_ {i} }}}$

Теоремы суммирования

Теорема суммирования управления потоком была независимо открыта группой Каксера / Бернса и группой Генриха / Рапопорта в начале 1970-х и в конце 1960-х годов. Теорема суммирования управления потоками подразумевает, что метаболические потоки являются системными свойствами и что их контроль разделяется всеми реакциями в системе. Когда одна реакция меняет свой контроль над потоком, это компенсируется изменениями контроля над тем же потоком всеми другими реакциями.

${\ Displaystyle \ сумма _ {я} C_ {v_ {я}} ^ {J} = 1}$

${\ Displaystyle \ сумма _ {я} C_ {v_ {я}} ^ {S} = 0}$

Коэффициент эластичности измеряет местную реакцию фермента или другую химическую реакцию на изменения в окружающей среде. Такие изменения включают такие факторы, как субстраты, продукты или эффекторные концентрации. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, обратитесь к специальной странице коэффициентов эластичности.

Теоремы о связности

Эти подключения теорема специфические отношения между эластичностью и коэффициентами управления. Они полезны, потому что подчеркивают тесную взаимосвязь между кинетическими свойствами отдельных реакций и системными свойствами пути. Существует два основных набора теорем: одна для потока, а другая - для концентраций. Теоремы о связности концентраций снова делятся в зависимости от того, отличается ли системный вид от местного. ${\ displaystyle S_ {n}}$${\ displaystyle S_ {m}}$

${\ displaystyle \ sum _ {i} C_ {i} ^ {J} \ varepsilon _ {S} ^ {i} = 0}$

${\ displaystyle \ sum _ {i} C_ {i} ^ {S_ {n}} \ varepsilon _ {S_ {m}} ^ {i} = 0 \ quad n \ neq m}$

${\ displaystyle \ sum _ {i} C_ {i} ^ {S_ {n}} \ varepsilon _ {S_ {m}} ^ {i} = - 1 \ quad n = m}$

Можно комбинировать суммирование с теоремами о связности, чтобы получить замкнутые выражения, которые связывают коэффициенты управления с коэффициентами эластичности. Например, рассмотрим простейший нетривиальный путь:

${\ displaystyle X_ {o} \ rightarrow S \ rightarrow X_ {1}}$

Мы предполагаем, что и являются фиксированными граничными видами, так что путь может достигнуть устойчивого состояния. Пусть первая ступенька имеет скорость, а вторая ступенька. Сосредоточившись на коэффициентах управления потоком, мы можем написать одну теорему суммирования и одну теорему связности для этого простого пути: ${\ displaystyle X_ {o}}$${\ displaystyle X_ {1}}$ ${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle v_ {2}}$

${\ Displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} + C_ {v_ {2}} ^ {J} = 1}$

${\ displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} \ varepsilon _ {S} ^ {v_ {1}} + C_ {v_ {2}} ^ {J} \ varepsilon _ {S} ^ {v_ {2 }} = 0}$

Используя эти два уравнения, мы можем решить для коэффициентов управления потоком, чтобы получить

${\ displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} = {\ frac {\ varepsilon _ {S} ^ {2}} {\ varepsilon _ {S} ^ {2} - \ varepsilon _ {S} ^ { 1}}}}$

${\ displaystyle C_ {v_ {2}} ^ {J} = {\ frac {- \ varepsilon _ {S} ^ {1}} {\ varepsilon _ {S} ^ {2} - \ varepsilon _ {S} ^ {1}}}}$

Используя эти уравнения, мы можем рассмотреть некоторые простые экстремальные варианты поведения. Например, предположим, что первый шаг совершенно нечувствителен к своему продукту (т.е. не реагирующего с ним), S, затем. В этом случае коэффициенты управления сводятся к ${\ Displaystyle \ varepsilon _ {S} ^ {v_ {1}} = 0}$

${\ Displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {J} = 1}$

${\ Displaystyle C_ {v_ {2}} ^ {J} = 0}$

Вот и весь контроль (или чувствительность) находится на первом этапе. Эта ситуация представляет собой классический шаг ограничения скорости, который часто упоминается в учебниках. Поток по пути полностью зависит от первого шага. В этих условиях никакие другие шаги пути не могут повлиять на поток. Однако эффект зависит от полной нечувствительности первого шага к его продукту. Такая ситуация, вероятно, будет редкостью в реальных путях. Фактически, классический этап ограничения скорости практически никогда не наблюдался экспериментально. Вместо этого наблюдается ряд ограничений, при этом некоторые шаги имеют больше ограничений (контроля), чем другие.

Мы также можем получить коэффициенты контроля концентрации для простого двухэтапного пути:

${\ displaystyle C_ {v_ {1}} ^ {S} = {\ frac {1} {\ varepsilon _ {S} ^ {2} - \ varepsilon _ {S} ^ {1}}}}$

${\ displaystyle C_ {v_ {2}} ^ {S} = {\ frac {-1} {\ varepsilon _ {S} ^ {2} - \ varepsilon _ {S} ^ {1}}}}$

Рассмотрим простой трехэтапный путь:

${\ displaystyle X_ {o} \ rightarrow S_ {1} \ rightarrow S_ {2} \ rightarrow X_ {1}}$

где и являются фиксированными граничными видами, управляющие уравнения для этого пути могут быть получены аналогично простому двухступенчатому пути, хотя это несколько более утомительно. ${\ displaystyle X_ {o}}$${\ displaystyle X_ {1}}$

${\ displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {J} = \ varepsilon _ {1} ^ {2} \ varepsilon _ {2} ^ {3} / D}$

${\ Displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {J} = - \ varepsilon _ {1} ^ {1} \ varepsilon _ {2} ^ {3} / D}$

${\ Displaystyle C_ {e_ {3}} ^ {J} = \ varepsilon _ {1} ^ {1} \ varepsilon _ {2} ^ {2} / D}$

где знаменатель D равен

${\ displaystyle D = \ varepsilon _ {1} ^ {2} \ varepsilon _ {2} ^ {3} - \ varepsilon _ {1} ^ {1} \ varepsilon _ {2} ^ {3} + \ varepsilon _ {1} ^ {1} \ varepsilon _ {2} ^ {2}}$

Обратите внимание, что каждый член в числителе появляется в знаменателе, это обеспечивает выполнение теоремы о суммировании коэффициентов управления потоком.

Таким же образом можно получить коэффициенты контроля концентрации для ${\ displaystyle S_ {1}}$

${\ displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {S_ {1}} = (\ varepsilon _ {2} ^ {3} - \ varepsilon _ {2} ^ {2}) / D}$

${\ Displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {S_ {1}} = - \ varepsilon _ {2} ^ {3} / D}$

${\ Displaystyle C_ {e_ {3}} ^ {S_ {1}} = \ varepsilon _ {2} ^ {2} / D}$

И для ${\ displaystyle S_ {2}}$

${\ Displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {S_ {2}} = \ varepsilon _ {1} ^ {2} / D}$

${\ Displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {S_ {2}} = - \ varepsilon _ {1} ^ {1} / D}$

${\ displaystyle C_ {e_ {3}} ^ {S_ {2}} = (\ varepsilon _ {1} ^ {1} - \ varepsilon _ {1} ^ {2}) / D}$

Обратите внимание, что знаменатели остаются такими же, как и раньше, и действуют как нормализующий коэффициент.

Уравнения управления также можно получить, учитывая влияние возмущений на систему. Учтите, что скорости реакции и определяются двумя ферментами и соответственно. Изменение любого из ферментов приведет к переходу к установившемуся уровню и скорости реакции установившегося состояния. Рассмотрим небольшое изменение величины. Это будет иметь ряд эффектов, он будет увеличиваться, который, в свою очередь, будет увеличиваться, который, в свою очередь, будет увеличиваться. В конце концов система перейдет в новое устойчивое состояние. Мы можем описать эти изменения, сосредоточив внимание на изменении и. Изменение, которое мы обозначаем, произошло в результате этого изменения. Поскольку мы рассматриваем только небольшие изменения, мы можем выразить это изменение в терминах использования отношения ${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle e_ {2}}$${\ displaystyle x}$${\ displaystyle v}$${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle \ delta e_ {1}}$${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle x}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle \ delta v_ {2}}$${\ displaystyle \ delta x}$${\ displaystyle \ delta v_ {2}}$${\ displaystyle \ delta x}$

${\ displaystyle \ delta v_ {2} = {\ frac {\ partial v_ {2}} {\ partial x}} \ delta x}$

где производная измеряет, насколько чувствительна к изменениям. Производная может быть вычислена, если мы знаем закон скорости для. Например, если мы предположим, что закон скорости равен, тогда производная будет. Мы также можем использовать аналогичную стратегию для вычисления изменения в результате изменения. На этот раз изменение в является результатом двух изменений: изменения самого по себе и изменения в. Мы можем выразить эти изменения, суммируя два отдельных вклада: ${\ displaystyle \ partial v_ {2} / \ partial x}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle x}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle v_ {2} = k_ {2} x}$${\ displaystyle k_ {2}}$${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle \ delta e_ {1}}$${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle x}$

${\ displaystyle \ delta v_ {1} = {\ frac {\ partial v_ {1}} {\ partial e_ {1}}} \ delta e_ {1} + {\ frac {\ partial v_ {1}} {\ частичный x}} \ delta x}$

У нас есть два уравнения, одно описывает изменение, а другое -. Поскольку мы позволили системе перейти в новое устойчивое состояние, мы также можем заявить, что изменение скорости реакции должно быть таким же (иначе это не было бы в устойчивом состоянии). То есть мы можем это утверждать. Имея это в виду, приравняем два уравнения и запишем ${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle \ delta v_ {1} = \ delta v_ {2}}$

${\ displaystyle {\ frac {\ partial v_ {2}} {\ partial x}} \ delta x = {\ frac {\ partial v_ {1}} {\ partial e_ {1}}} \ delta e_ {1} + {\ frac {\ partial v_ {1}} {\ partial x}} \ delta x}$

Решая соотношение, получаем: ${\ Displaystyle \ дельта х / \ дельта е_ {1}}$

${\ displaystyle {\ frac {\ delta x} {\ delta e_ {1}}} = {\ dfrac {- {\ dfrac {\ partial v_ {1}} {\ partial e_ {1}}}} {{\ dfrac {\ partial v_ {2}} {\ partial x}} - {\ dfrac {\ partial v_ {1}} {\ partial x}}}}}$

В пределе, когда мы делаем изменение все меньше и меньше, левая часть сходится к производной: ${\ displaystyle \ delta e_ {1}}$${\ displaystyle dx / de_ {1}}$

${\ displaystyle \ lim _ {\ delta e_ {1} \ rightarrow 0} {\ frac {\ delta x} {\ delta e_ {1}}} = {\ frac {dx} {de_ {1}}} = { \ dfrac {- {\ dfrac {\ partial v_ {1}} {\ partial e_ {1}}}} {{\ dfrac {\ partial v_ {2}} {\ partial x}} - {\ dfrac {\ partial v_ {1}} {\ partial x}}}}}$

Мы можем пойти еще дальше и масштабировать производные, чтобы исключить единицы. Умножение обеих сторон на и деление обеих сторон на дает масштабированные производные: ${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle x}$

${\ displaystyle {\ frac {dx} {de_ {1}}} {\ frac {e_ {1}} {x}} = {\ frac {- {\ dfrac {\ partial v_ {1}} {\ partial e_ {1}}} {\ dfrac {e_ {1}} {v_ {1}}}} {{\ dfrac {\ partial v_ {2}} {\ partial x}} {\ dfrac {x} {v_ {2 }}} - {\ dfrac {\ partial v_ {1}} {\ partial x}} {\ dfrac {x} {v_ {1}}}}}}}$

Масштабированные производные справа - это эластичности, а масштабированный левый член - это масштабированный коэффициент чувствительности или коэффициент контроля концентрации,${\ displaystyle \ varepsilon _ {x} ^ {v}}$${\ displaystyle C_ {e} ^ {x}}$

${\ displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {x} = {\ frac {\ varepsilon _ {e_ {1}} ^ {1}} {\ varepsilon _ {x} ^ {2} - \ varepsilon _ {x } ^ {1}}}}$

Мы можем еще больше упростить это выражение. Скорость реакции обычно является линейной функцией. Например, в уравнении Бриггса – Холдейна скорость реакции определяется выражением. Дифференциация этого закона скорости относительно доходности и масштабирования. ${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle v = e_ {1} k_ {cat} x / (K_ {m} + x)}$${\ displaystyle e_ {1}}$${\ Displaystyle \ varepsilon _ {е_ {1}} ^ {v_ {1}} = 1}$

Использование этого результата дает:

${\ displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {x} = {\ frac {1} {\ varepsilon _ {x} ^ {2} - \ varepsilon _ {x} ^ {1}}}}$

Аналогичный анализ можно провести там, где есть возмущение. В этом случае получаем чувствительность по: ${\ displaystyle e_ {2}}$${\ displaystyle x}$${\ displaystyle e_ {2}}$

${\ displaystyle C_ {e_ {2}} ^ {x} = - {\ frac {1} {\ varepsilon _ {x} ^ {2} - \ varepsilon _ {x} ^ {1}}}}$

Приведенные выше выражения измеряют количество ферментов и контролируют стационарную концентрацию промежуточного соединения. Мы также можем рассмотреть, как на скорости реакции в установившемся режиме и влияют возмущения в и. Это часто важно для инженеров-метаболистов, которые заинтересованы в увеличении производительности. В установившемся состоянии скорости реакции часто называют потоками и сокращают до и. Для линейного пути, такого как этот пример, оба потока равны в установившемся состоянии, так что поток через путь просто обозначается как. Выражая изменение потока в результате возмущений и переходя к пределу, как и раньше, получаем ${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle e_ {2}}$${\ displaystyle x}$${\ displaystyle v_ {1}}$${\ displaystyle v_ {2}}$${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle e_ {2}}$${\ displaystyle J_ {1}}$${\ displaystyle J_ {2}}$${\ displaystyle J}$${\ displaystyle e_ {1}}$

${\ displaystyle C_ {e_ {1}} ^ {J} = {\ frac {\ varepsilon _ {x} ^ {1}} {\ varepsilon _ {x} ^ {2} - \ varepsilon _ {x} ^ { 1}}}, \ quad C_ {e_ {2}} ^ {J} = {\ frac {- \ varepsilon _ {x} ^ {1}} {\ varepsilon _ {x} ^ {2} - \ varepsilon _ {x} ^ {1}}}}$

Приведенные выше выражения говорят нам, сколько ферментов и контролируют стабильный поток. Ключевым моментом здесь является то, что изменение концентрации фермента или, что то же самое, активности фермента должно быть вызвано внешним воздействием. ${\ displaystyle e_ {1}}$${\ displaystyle e_ {2}}$

1. ^ Фелл Д., (1997) Понимание контроля метаболизма, Портленд Пресс.
2. ^ Генрих Р. и Шустер С. (1996) Регулирование клеточных систем, Чепмен и Холл.
3. ^ Salter, M.; Ноулз, Р.Г.; Погсон, CI (1994). «Метаболический контроль». Очерки биохимии. 28: 1–12. PMID   7925313.
4. ^ Ingalls, BP (2004) Подход в частотной области к анализу чувствительности биохимических систем, Journal of Physical Chemistry B, 108, 1143-1152.
5. ^ Savageau MA (1976) Анализ биохимических систем: исследование функции и дизайна в молекулярной биологии, Рединг, Массачусетс, Аддисон-Уэсли.
6. ^ Хиггинс, Дж. (1963). «Анализ последовательных реакций». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 108 (1): 305–321. Bibcode : 1963NYASA.108..305H. DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1963.tb13382.x. PMID   13954410. S2CID   30821044.
7. ^ Kacser, H.; Бернс, Дж. А. (1973). «Контроль потока». Симпозиумы Общества экспериментальной биологии. 27: 65–104. PMID   4148886.
8. ^ Генрих, R.; Рапопорт Т.А. (1974). «Линейная стационарная обработка ферментных цепей. Общие свойства, контроль и эффекторная сила». Европейский журнал биохимии / FEBS. 42 (1): 89–95. DOI : 10.1111 / j.1432-1033.1974.tb03318.x. PMID   4830198.
9. ^ Бернс, JA; Корниш-Боуден, А. ; Groen, AK; Heinrich, R.; Kacser, H.; Портеус, JW; Рапопорт, СМ; Рапопорт Т.А.; Штуки, JW; Тагер, JM; Вандерс, RJA; Вестерхофф, HV (1985). «Контрольный анализ метаболических систем». Trends Biochem. Sci. 10: 16. DOI : 10,1016 / 0968-0004 (85) 90008-8.

• Веб-сайт анализа метаболического контроля