Войти
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Калидеко |
| Другие имена | VX-770 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a612012 |
| Данные лицензии | |
| Категория беременности | |
| Пути администрирования | Устно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Связывание с белками | 99% |
| Метаболизм | CYP3A |
| Ликвидация Период полураспада | 12 часов (разовая доза) |
| Экскреция | 88% фекалий |
| Идентификаторы | |
Название ИЮПАК
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA) | |
| ECHA InfoCard | 100.226.211  |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 24 H 28 N 2 O 3 |
| Молярная масса | 392,499 г моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
Улыбки
| |
ИнЧИ
| |
 N Y (что это?) (проверить) | |
Ивакафтор - это лекарство, используемое для лечения муковисцидоза у людей с определенными мутациями в гене регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR) (в первую очередь мутация G551D), на долю которых приходится 4–5% случаев муковисцидоза. Он также входит в комбинированных препаратах, lumacaftor / ivacaftor и tezacaftor / ivacaftor, которые используются для лечения людей с кистозным фиброзом.
Ивакафтор был разработан Vertex Pharmaceuticals совместно с Фондом кистозного фиброза и является первым лекарством, которое лечит основную причину, а не симптомы заболевания. Он был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в январе 2012 года. Это один из самых дорогих лекарств, стоимость которого превышает 300 000 долларов США в год, что вызвало критику в отношении его высокой стоимости. Комбинированный препарат люмакафтор / ивакафтор был одобрен FDA в июле 2015 года.
Муковисцидоз вызывается одним из нескольких дефектов белка CFTR, который регулирует поток жидкости внутри клеток и влияет на компоненты пота, пищеварительной жидкости и слизи. Одним из таких дефектов является мутация G551D, в которой аминокислота глицин (G) в положении 551 заменена аспарагиновой кислотой (D). G551D характеризуется дисфункциональным белком CFTR на поверхности клетки. В случае G551D белок доставляется в нужную область, на поверхность эпителиальных клеток, но, оказавшись там, белок не может транспортировать хлорид через канал. Ivacaftor, A CFTR потенцирующее, улучшает перенос хлорида через ионный канал путем связывания с каналами напрямую, чтобы вызвать нетрадиционного режим стробирования, который в свою очередь, увеличивает вероятность того, что канал открыт.
Ивакафтор используется для лечения муковисцидоза у людей с одной из нескольких специфических мутаций в белке регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR): E56K, G178R, S549R, K1060T, G1244E, P67L, E193K, G551D, A1067T, S1251N, R, L206W, G551S, G1069R, S1255P, D110E, R347H, D579G, R1070Q, D1270N, D110H, R352Q, S945L, R1070W, G1349D, R117C, A455E, S977F, F1074L, R491152, S977F, F1074L, R491152, S977F
Ивакафтор также входит в состав комбинированного препарата люмакафтор / ивакафтор в виде одной таблетки, которая используется для лечения людей с муковисцидозом, у которых имеется мутация F508del в CFTR.
Ивакафтор также входит в состав комбинированного продукта тезакафтор / ивакафтор с ивакафтором, который продается как Симдеко и как Симкеви.
Симдеко показан для лечения людей в возрасте от шести лет и старше, у которых есть две копии мутации F508del в CFTR.
Симкеви показан в комбинации с таблетками ивакафтора по 150 мг для лечения людей с муковисцидозом (МВ) в возрасте от двенадцати лет и старше, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del и имеющих одну из следующих мутаций в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711 + 3A → G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789 + 5G → A, 3272 26A → G и 3849 + 10kbC → Т.
Наиболее частыми побочными реакциями, с которыми сталкивались пациенты, получавшие ивакафтор в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, были боль в животе (15,6% против 12,5% в группе плацебо), диарея (12,8% против 9,6% в группе плацебо), головокружение (9,2% против 1,0%). % в группе плацебо), сыпь (12,8% по сравнению с 6,7% в группе плацебо), реакции верхних дыхательных путей (включая инфекцию верхних дыхательных путей, заложенность носа, эритему глотки, боль в ротоглотке, ринит, заложенность носовых пазух и назофарингит) (63,3% против 50,0%). в группе плацебо), головной боли (23,9% против 16,3% в группе плацебо) и бактериях в мокроте (7,3% против 3,8% в группе плацебо). Один пациент в группе ивакафтора сообщил о серьезной побочной реакции: боли в животе.
Ивакафтор является «потенциатором» CFTR, что означает, что он увеличивает вероятность того, что дефектный канал будет открыт и позволит ионам хлора проходить через поры канала.
Ивакафтор примерно на 99% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альфа-1-кислотным гликопротеином и альбумином. Ивакафтор не связывается с эритроцитами человека.
Ивакафтор интенсивно метаболизируется у человека. Данные in vitro и in vivo показывают, что ивакафтор в основном метаболизируется CYP3A. M1 и M6 являются двумя основными метаболитами ивакафтора у человека. M1 имеет примерно одну шестую эффективность ивакафтора и считается фармакологически активным. M6 имеет менее одной пятидесятой активности ивакафтора и не считается фармакологически активным.
После перорального приема большая часть ивакафтора (87,8%) выводится с фекалиями после метаболического преобразования. На основные метаболиты M1 и M6 приходилось примерно 65% от общей дозы, из которых 22% выводились как M1 и 43% как M6. Выделение ивакафтора с мочой в неизмененном виде было незначительным. Кажущийся конечный период полувыведения составлял приблизительно 12 часов после однократного приема в сытом состоянии. Кажущийся клиренс (CL / F) ивакафтора был одинаковым для здоровых субъектов и пациентов с МВ. Среднее (± стандартное отклонение) CL / F для дозы 150 мг составляло 17,3 (8,4) л / ч у здоровых субъектов в стабильном состоянии.
США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило ivacaftor в январе 2012 года, и вскоре после этого тоже так сделал Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и Канаде и через некоторых европейских странах.
Люмакафтор / ивакафтор был одобрен FDA в июле 2015 года в статусе прорывной терапии и в рамках приоритетного обзора.
Стоимость ивакафтора составляет 311 000 долларов США в год, что примерно равно цене других лекарств от крайне редких заболеваний. За первые девять месяцев второго года работы на рынке (2014 г.) продажи ивакафтора составили 339 млн долларов, что составляет 54% выручки Vertex от продаж продукции. За тот же период общие расходы на разработку лекарств составили 458 миллионов долларов, большая часть из которых была потрачена на исследования, связанные с муковисцидозом.
Редакционная статья в JAMA назвала цену ивакафтора «непомерно высокой», сославшись на поддержку Фонда кистозного фиброза в его разработке и вклад фундаментальных научных исследований, проведенных Национальным институтом здравоохранения и использованных Vertex в своем открытии лекарства от муковисцидоза. программы. Компания ответила в электронном письме, что «несмотря на то, что академические исследования, финансируемые государством, дали важное раннее понимание причины кистозного фиброза, ученым Vertex потребовалось 14 лет собственных исследований, финансируемых в основном компанией, прежде чем препарат получил одобрение».
Фонд Cystic Fibrosis Foundation, некоммерческая организация, занимающаяся улучшением здравоохранения для людей с муковисцидозом, предоставила 150 миллионов долларов на разработку ивакафтора в обмен на лицензионные права в случае, если препарат будет успешно разработан и коммерциализирован. В 2014 году Фонд продал эти лицензионные платежи за 3,3 миллиарда долларов. Фонд заявил, что намерен потратить эти средства на поддержку дальнейших исследований.
Vertex заявила, что сделает это лекарство бесплатным для пациентов в Соединенных Штатах без страховки и с семейным доходом менее 150 000 долларов. В 2012 году 24 американских врача и исследователя, участвовавших в разработке препарата, написали Vertex, протестуя против цены на препарат, которая была установлена на уровне около 300 000 долларов в год. В Великобритании компания бесплатно предоставляла лекарство определенным пациентам в течение ограниченного времени, а затем покинула больницы, чтобы решить, продолжать ли оплачивать его для этих пациентов. Агентства Великобритании оценили стоимость одного года жизни с поправкой на качество ( QALY ) в размере от 335 000 до 1 274 000 фунтов стерлингов, что значительно превышает пороговые значения Национального института здравоохранения и медицинского обслуживания.
Препарат не был покрыт планом льготных лекарств Онтарио до июня 2014 года, когда правительство Онтарио и производитель договорились о том, что «министр здравоохранения Онтарио Деб Мэтьюз назвала« справедливой ценой »для налогоплательщиков». Переговоры длились 16 месяцев, и было подсчитано, что в то время это лекарство требовалось примерно 20 жителям Онтарио.
Провинция Альберта начала распространять этот препарат в июле 2014 года, а в сентябре провинция Саскачеван стала третьей провинцией, включившей его в свой провинциальный план по наркотикам.
Задержка в согласовании цены Vertex для оплаты национальных планов здравоохранения привела к протестам групп пациентов в Уэльсе, Англии и Австралии.
По состоянию на март 2016 года комбинированный препарат стоил 259000 долларов в год в США.
Здесь описаны клинические испытания, использованные при разрешении ивакафтора регулирующими органами.
Из примерно 70 000 случаев муковисцидоза во всем мире 4% (~ 3 000) вызваны мутацией под названием G551D. Безопасность и эффективность ивакафтора для лечения муковисцидоза у пациентов с этой мутацией изучалась в двух клинических испытаниях.
Первое испытание проводилось на взрослых с исходной респираторной функцией (ОФВ1) от 32% до 98% от нормы для лиц того же возраста, роста и веса. Исходный средний показатель составил 64%. Улучшение ОФВ1 было быстрым и устойчивым. По истечении 48 недель у людей, получавших ивакафтор, наблюдалось в среднем абсолютное увеличение ОФВ1 на 10,4% по сравнению со снижением на 0,2% в группе плацебо. Частота обострений легких снизилась примерно наполовину в группе ивакафтора по сравнению с группой плацебо.
Во втором испытании, проведенном с участием детей в возрасте от 6 до 11 лет, среднее улучшение ОФВ1 было абсолютным увеличением на 12,5% в группе ивакафтора через 48 недель по сравнению с очень небольшим снижением в группе плацебо.
В третьем клиническом исследовании изучалась эффективность ивакафтора у людей с муковисцидозом, вызванным мутациями G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N или S549R. В этом испытании, в котором участвовали 39 человек в возрасте старше шести лет, использовался перекрестный дизайн. У людей, участвовавших в исследовании, исходный ОФВ1 составлял в среднем 78% от нормы. Участники исследования были рандомизированы для получения ивакафтора или плацебо в течение восьми недель. После этого последовал период вымывания от четырех до восьми недель, затем каждая группа получала лечение, противоположное тому, которое она получала в первой части испытания. На 8 неделе у людей, получавших ивакафтор, наблюдалось среднее абсолютное улучшение ОФВ1 на 13,8%, но наблюдалась сильная зависимость эффективности от точной мутации, которая была у пациента. Подробные данные для различных типов мутаций приведены во вкладыше к упаковке для США.
