Интегрировать домен связывания цинка | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
структура решения n -концевой zn-связывающий домен интегразы hiv-1 (е-форма), ЯМР, 38 структур | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
Символ | Интеграза_Zn | ||||||||
Pfam | PF02022 | ||||||||
InterPro | IPR003308 | ||||||||
SCOPe | 1wjb / SUPFAM | ||||||||
|
Основная область интегрирования | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кристаллическая структура двухдоменной интегразы RSV. | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
Символ | rve | ||||||||
Pfam | PF00665 | ||||||||
Pfam clan | CL0219 | ||||||||
InterPro | IPR001584 | ||||||||
SCOPe | 2itg / SUPFAM | ||||||||
|
ДНК-связывающий домен интегразы | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Кристаллическая структура двухдоменной интегразы RSV. | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
Символ | IN_DBD_C | ||||||||
Pfam | PF00552 | ||||||||
InterPro | IPR001037 | ||||||||
SCOPe | 1ihw / SUPFAM | ||||||||
|
Ретровирусная интеграза (IN) - это фермент, продуцируемый ретровирусом (например, HIV ), который объединяет - образует ковалентные связи между - своей ДНК (генетическая информация) с ДНК клетки, которую она заражает. Ретровирусные ИН не следует путать с фаговыми интегразами (рекомбиназами ), такими как λ-фаг интеграза, как обсуждается в сайт-специфическая рекомбинация.
Макромолекулярный комплекс макромолекулы IN , связанный с концами концов вирусной ДНК, обозначается как; ИН является ключевым компонентом в этом и ретровирусном преинтеграционном комплексе.
Все ретровирусные IN-белки содержат три канонических домена, соединенных гибкими линкерами:
Кристаллическая и ЯМР-структуры отдельных доменов и 2-доменных конструкций интеграз ВИЧ-1, ВИЧ-2, SIV и вируса саркомы Рауса (RSV) были сообщалось, причем первые структуры были определены в 1994 году. Биохимические данные и структурные данные предполагают, что ИН ретровируса функционирует как тетрамер (димер-димеров), причем все три домена важны для мультимеризации и связывания вирусной ДНК. Кроме того, несколько клеток-хозяев Было показано, что белки взаимодействуют с ИН для облегчения процесса интеграции: например, фактор хозяина, человеческий белок, связанный с хроматином LEDGF, прочно связывает ИН ВИЧ и направляет преинтеграционный комплекс ВИЧ к высоко экспрессируемым генам для интеграция.
Пенистый вирус человека (HFV), агент, безвредный для человека, имеет интегразу, аналогичную ИН ВИЧ, и поэтому является моделью функции ИН ВИЧ; определена кристаллическая структура 2010 интегразы HFV, собранной на концах вирусной ДНК.
Интеграция происходит после продукции двухцепочечной линейной вирусной ДНК вирусной РНК / ДНК -зависимая ДНК-полимераза обратная транскриптаза.
Основная функция ИН - вставка вирусной ДНК в хромосомную ДНК хозяина, шаг, который важен для репликации ВИЧ. Интеграция - это «точка невозврата» для клетки, которая становится постоянным носителем вирусного генома (провируса). Интеграция частично отвечает за стойкость ретровирусных инфекций. После интеграции экспрессия вирусного гена и образование частиц могут происходить немедленно или в какой-то момент в будущем, время которого зависит от активности хромосомного локуса, в котором находится провирус.
Визави-механизм., известные ретровирусные ИН катализируют две реакции:
Обе реакции катализируются в одном и том же активном центре и включают переэтерификация, которая не включает ковалентный промежуточный белок-ДНК (в отличие от реакций, катализируемых Ser / Tyr-рекомбиназой.
ВИЧ интеграза представляет собой 32 кДа белок, продуцируемый из С-концевой части продукта гена Pol, и является привлекательной мишенью для новых препаратов против ВИЧ.
В ноябре 2005 г. данные исследования фазы 2 исследуемого ВИЧ ингибитора интегразы, MK-0518, продемонстрировали, что соединение обладает сильной противовирусной активностью. 12 октября 2007 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) одобрило ингибитор интегразы Ралтегравир (MK-0518, торговая марка Isentress). Второй ингибитор интегразы, элвитегравир, был одобрен в США в августе 2012 года.