Нажмите, чтобы вести

редактировать

Стадия открытия наркотиков

Нажмите, чтобы привести (H2L ), также известный как генерация лидов, является этапом на раннем этапе открытия лекарств, где малая молекула попадает из высокой пропускной способности screen (HTS) оцениваются и проходят ограниченную оптимизацию для выявления многообещающих соединений свинца. Эти ведущие соединения подвергаются более обширной оптимизации на следующем этапе открытия лекарств, называемом оптимизацией ведущих (LO). Процесс открытия лекарств обычно следует по следующему пути, который включает стадию попадания в лид:

Проверка цели (TV) → Разработка анализа → Высокопроизводительный скрининг (HTS) → Hit to lead (H2L) → Оптимизация отведений (LO) → Доклиническая разработка → Клиническая разработка

Стадия попадания в ведущую роль начинается с подтверждения и оценки первых результатов скрининга, после чего следует синтез аналоги (расширение попаданий). Обычно первые результаты скрининга отображают аффинности связывания для их биологической мишени в микромолярном (10 молярная концентрация ) диапазоне. За счет ограниченной оптимизации H2L сродство попаданий часто улучшается на несколько порядков до наномолярного (10 M) диапазона. Хиты также подвергаются ограниченной оптимизации для увеличения периода полужизни в метаболизме, чтобы соединения можно было тестировать на животных моделях заболевания, а также для улучшения селективности по сравнению с другими биологические мишени связывание, которое может привести к нежелательным побочным эффектам.

В среднем только одно из 5000 соединений, которые переходят от открытия лекарств к стадии доклинической разработки, становится одобренным лекарством.

Содержание

1 Подтверждение попадания
2 Расширение попадания
3 Фаза оптимизации отведения
4 См. Также
5 Ссылки

Подтверждение попадания

После того, как попадания идентифицированы на экране с высокой пропускной способностью, совпадения подтверждено и оценено с использованием следующих методов:

Подтверждающее тестирование: соединения, которые оказались активными в отношении выбранной мишени, повторно тестируются с использованием тех же условий анализа, которые использовались во время HTS, чтобы убедиться, что активность воспроизводима.
Кривая доза-ответ: соединение тестируется в диапазоне концентраций для определения концентрации, которая приводит к половинному максимальному связыванию или активности (значение IC50 или EC50 соответственно).
Ортогональный тест: подтвержденные совпадения анализируется с помощью другого анализа, который обычно ближе к целевому физиологическому состоянию, или с использованием другой технологии.
Вторичный скрининг: подтвержденные совпадения проверяются с помощью функционального клеточного анализа для определения эффективности.
Синтетическая поддаемость: медицинские химики оценивают соединения в соответствии с осуществимостью их синтеза и другими параметрами, такими как масштабирование или стоимость
Биофизические испытания: ядерный магнитный резонанс (ЯМР), изотермическая калориметрия титрования (ITC), динамическое рассеяние света (DLS), поверхностный плазмонный резонанс (SPR), двойная поляризационная интерферометрия (DPI), термофорез на микромасштабах (MST) обычно используются для оценки того, эффективно ли соединение связывается с мишень, кинетика, термодинамика и стехиометрия связывания, любые связанные конформационные изменения и для исключения беспорядочного связывания.
Ранжирование попаданий и кластеризация: подтвержденные составы попаданий затем ранжируются в соответствии с различными экспериментами по подтверждению попаданий.
Свобода действий оценка: проверяются структуры попаданий в специализированных базах данных, чтобы определить, являются ли они патентоспособными.

Расширение попаданий

После подтверждения совпадения несколько составных кластеров будут выбраны в соответствии с их характеристиками в ранее определенных тестах. Кластер идеального соединения будет содержать элементы, которые обладают:

высокой аффинностью по отношению к цели (менее 1 мкМ)
селективностью по сравнению с другими целями
значительной эффективность в клеточном анализе
сходство с лекарственным средством (умеренная молекулярная масса и липофильность, обычно оцениваемая как ClogP ). Аффинность, молекулярная масса и липофильность могут быть связаны одним параметром, таким как эффективность лиганда и липофильная эффективность.
связывание от низкого до среднего с человеческим сывороточным альбумином
низкая интерференция с P450 ферменты и P-гликопротеины
низкая цитотоксичность
метаболическая стабильность
высокая проницаемость клеточной мембраны
высокая растворимость в воде (выше 10 мкМ)
химическая стабильность
синтетическая податливость
патентоспособность

Команда проекта обычно выбирает от трех до шести серий соединений для дальнейшего изучения. Следующий шаг позволит тестировать аналогичные соединения для определения количественной зависимости структура-активность (QSAR). Аналоги можно быстро выбрать из внутренней библиотеки или приобрести из коммерческих источников («SAR по каталогу» или «SAR по покупке»). Химики-медики также начнут синтезировать родственные соединения, используя различные методы, такие как комбинаторная химия, высокопроизводительная химия или более классический синтез органической химии.

Фаза оптимизации свинца

Целью этой фазы разработки лекарственного средства является синтез соединений свинца, новых аналогов с улучшенной эффективностью, сниженной нецелевой активностью и физиохимическими / метаболическими свойства, позволяющие предположить разумную in vivo фармакокинетику. Эта оптимизация достигается за счет химической модификации структуры попадания, при этом модификации выбираются с использованием знаний о взаимосвязи структура-активность (SAR), а также структурного проектирования, если доступна структурная информация о цели.

Оптимизация отведений связана с экспериментальным тестированием и подтверждением соединения на основе моделей эффективности на животных и инструментов ADMET (in vitro и in situ), за которыми могут следовать идентификация цели и проверка цели.

См. Также

Ссылки