C1-ингибитор

C1-ингибитор (C1-inh, ингибитор C1-эстеразы ) представляет собой ингибитор протеазы, принадлежащий к серпину надсемейство. Его основная функция - подавление системы комплемента для предотвращения спонтанной активации, а также в качестве основного регулятора контактной системы. С1-ингибитор представляет собой белок острой фазы, который циркулирует в крови на уровнях примерно 0,25 g /L. Во время воспаления уровень повышается примерно в 2 раза. Ингибитор C1 необратимо связывается с протеазами C1r и C1s в комплексе C1 классического пути комплемента и инактивирует их. Протеазы MASP-1 и MASP-2 в комплексах MBL лектинового пути также инактивированы. Таким образом, C1-ингибитор предотвращает протеолитическое расщепление более поздних компонентов комплемента C4 и C2 посредством C1 и MBL. Хотя C1-ингибитор назван в честь его ингибирующей активности комплемента, он также ингибирует протеазы фибринолитического, свертывающего и кининового путей. Обратите внимание, что С1-ингибитор является наиболее важным физиологическим ингибитором плазмы калликреина, fXIa и fXIIa.

• 1 Протеомика
• 2 Генетика
• 3 Роль в заболевании
• 4 Использование в медицине
  • 4.1 Наследственный ангионевротический отек
  • 4.2 Для других состояний
  • 4.3 Синтез
• 5 Ссылки
• 6 Дополнительная литература
• 7 Внешние ссылки

С1-ингибитор является крупнейшим членом суперсемейства серпиновых белков. Можно отметить, что, в отличие от большинства членов семейства, C1-ингибитор имеет структуру 2- домен. С-концевой серпиновый домен подобен другим серпинам, который является частью С1-ингибитора, обеспечивающей ингибирующую активность. N-концевой домен (также иногда называемый N-концевым хвостом) не важен для ингибитора C1-ингибитора протеаз. Этот домен не похож на другие белки. С1-ингибитор сильно гликозилирован и содержит как N-, так и O-гликаны. N-концевой домен особенно сильно гликозилирован.

Человеческий C1-ингибитор ген (SERPING1) расположен на одиннадцатой хромосоме ( 11q11-q13.1).

Дефицит этого белка связан с («наследственным ангионевротическим отеком») или отеком из-за утечки жидкости из кровеносных сосудов в соединительную ткань. Дефицит С1-ингибитора способствует активации калликреина в плазме, что приводит к продукции вазоактивного пептида брадикинина. Кроме того, расщепление C4 и C2 не контролируется, что приводит к автоактивации системы комплемента. В своей наиболее распространенной форме он проявляется в виде заметного отека лица, рта и / или дыхательных путей, который возникает спонтанно или в результате минимальных триггерных факторов (например, легкой травмы), но такой отек может возникнуть в любой части тела. В 85% случаев уровни С1-ингибитора низкие, в то время как в 15% белок циркулирует в нормальных количествах, но он не функционирует. Помимо приступов отека лица и / или боли в животе, он также предрасполагает к аутоиммунным заболеваниям, особенно к красной волчанке, из-за своего чахоточного воздействия на факторы 3 и 4 комплемента. Мутации в гене, который кодирует C1-ингибитор, SERPING1, также могут играть роль в развитии возрастной дегенерации желтого пятна.

Несмотря на неконтролируемую автоактивацию, важно отметить, что уровни ключевых компонентов комплемента низкие уровни во время острого приступа, потому что они потребляются - действительно, низкие уровни C4 являются ключевым диагностическим тестом для наследственного ангионевротического отека. Эта ситуация аналогична низким уровням факторов свертывания крови, обнаруженным при диссеминированном внутрисосудистом свертывании (ДВС).

Наследственный ангионевротический отек

Ингибитор C1, полученный из крови, эффективен, но имеет риск, связанный с использованием любого продукта крови человека. Cinryze, ингибитор C1 фармацевтического класса, был одобрен для использования HAE в 2008 году. Это высокоочищенный, пастеризованный и полученный из нанофильтрованной плазмы Ингибитор эстеразы C1; он был одобрен для рутинной профилактики приступов ангионевротического отека у подростков и взрослых пациентов с HAE.

A r Экомбинантный C1-ингибитор, полученный из молока трансгенных кроликов, conestat alfa (торговое название Ruconest), одобрен для лечения острых приступов HAE у взрослых.

В то время как терапия C1-ингибиторами применялась в течение более чем 35 лет назад в Европе у пациентов с дефицитом С1-ингибитора появились новые методы лечения острых приступов: ингибитор калликреина плазмы и антагонист рецептора брадикинина икатибант.

Также были представлены другие продукты, включая продукты, полученные из плазмы, такие как Berinert и HAEgarda автоинъектор.

Для других состояний

Активация каскада комплемента может вызвать повреждение клеток, поэтому ингибирование каскада комплемента может работать как лекарство в определенных условиях. Когда у кого-то сердечный приступ, например, недостаток кислорода в сердечных клетках вызывает некроз в сердечных клетках: умирающие сердечные клетки разливают свое содержимое во внеклеточную среду, что запускает процесс комплемента каскад. Активация каскада комплемента привлекает фагоциты, которые пропускают перекись и другие реагенты, что может увеличить повреждение выживших клеток сердца. Подавление каскада комплемента может уменьшить это повреждение.

Синтез

С1-ингибитор содержится в крови человека; поэтому его можно выделить из сданной крови. Риски передачи инфекционных заболеваний (вирусы, прионы и т. Д.) И относительная дороговизна изоляции препятствовали широкому использованию. Его также можно получить с помощью рекомбинантной технологии, но Escherichia coli (наиболее часто используемый организм для этой цели) не обладает эукариотической способностью гликозилировать белки; поскольку C1-ингибитор особенно сильно гликозилирован, эта сиалированная рекомбинантная форма будет иметь короткую циркулирующую жизнь (углеводы не имеют отношения к функции ингибитора). Следовательно, C1-ингибитор также был получен в гликозилированной форме с использованием трансгенных кроликов. Этой форме рекомбинантного С1-ингибитора также присвоен статус орфанного препарата для отсроченной функции трансплантата после трансплантации органа и для синдрома утечки капилляров.

• Расположение генома человека SERPING1 и страница сведений о гене SERPING1 в Браузере генома UCSC.
• "SERPING1". Информационный портал о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
• Онлайн-база данных MEROPS для пептидаз и их ингибиторов: I04.024
• B02AB03 (ВОЗ )
• Обзор всех структурная информация доступна в PDB для UniProt : P05155 (ингибитор плазменной протеазы C1) в PDBe-KB.

Обратная связь: support@alphapedia.ru

Соглашение

О проекте