Аргиназа | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Ленточная диаграмма тримера аргиназы I человека. Запись PDB 2pha | |||||||||
Идентификаторы | |||||||||
Номер EC | 3.5.3.1 | ||||||||
Номер CAS | 9000-96-8 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | IntEnz view | ||||||||
BRENDA | Запись BRENDA | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
KEGG | Запись KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
PRIAM | профиль | ||||||||
структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Онтология генов | AmiGO / QuickGO | ||||||||
|
Аргиназа печени | |
---|---|
Идентификаторы | |
Символ | ARG1 |
ген NCBI | 383 |
HGNC | 663 |
OMIM | 608313 |
RefSeq | NM_000045 |
UniProt | P05089 |
Другие данные | |
Номер ЕС | 3.5.3.1 |
Locus | Chr. 6 q23 |
Аргиназа, тип II | |
---|---|
Идентификаторы | |
Символ | ARG2 |
Ген NCBI | 384 |
HGNC | 664 |
OMIM | 107830 |
RefSeq | NM_001172 |
UniProt | P78540 |
Другие данные | |
Номер EC | 3.5.3.1 |
Locus | Chr. 14 q24.1 |
аргиназа (EC 3.5.3.1, аргининамидиназа, канаваназа, L-аргиназа, аргининтрансамидиназа) представляет собой марганец -содержащий фермент. Реакция, катализируемая этим ферментом, представляет собой: аргинин + H2O → орнитин + мочевина. Это последний фермент цикла мочевины. Он присутствует во всех сферах жизни.
Аргиназа принадлежит к семейству ферментов уреогидролазы.
Аргиназа катализирует пятую и последнюю стадию цикла мочевины, серии биохимических реакций у млекопитающих, во время которых организм избавляется от вредного аммиака. В частности, аргиназа превращает L- аргинин в L- орнитин и мочевину. Аргиназа млекопитающих активна как тример, но некоторые бактериальные аргиназы являются гексамерными. Фермент требует двухмолекулярного металлического кластера марганца для поддержания надлежащего функционирования. Эти ионы Mn координируются с водой, ориентируя и стабилизируя молекулу и позволяя воде действовать как нуклеофил и атаковать L-аргинин, гидролизуя его до орнитина и мочевины.
У большинства млекопитающих существует два изофермента этого фермента; первая, аргиназа I, участвует в цикле мочевины и располагается в основном в цитоплазме гепатоцитов (клеток печени). Второй изозим, аргиназа II, участвует в регуляции внутриклеточных уровней аргинина / орнитина. Он расположен в митохондриях нескольких тканей организма, в основном в почках и простате. Он может быть обнаружен на более низких уровнях в макрофагах, лактирующих молочных железах и головном мозге. Второй изофермент может быть обнаружен в отсутствие других ферментов цикла мочевины.
Активный сайт удерживает L-аргинин на месте посредством водородной связи между гуанидиновой группой с Glu227. Это связывание ориентирует L-аргинин для нуклеофильной атаки связанным с металлом гидроксид-ионом по гуанидиновой группе. Это приводит к тетраэдрическому промежуточному соединению. Ионы марганца действуют, стабилизируя как гидроксильную группу в тетраэдрическом промежуточном соединении, так и развивающуюся спонную электронную пару в группе NH 2 по мере образования тетраэдрического промежуточного соединения.
Активная аргиназа сайт необычайно специфичен. Изменение структуры субстрата и / или стереохимии сильно снижает кинетическую активность фермента. Эта специфичность возникает из-за большого количества водородных связей между субстратом и ферментом; существуют прямые или водородные связи с водородом, насыщающие как четыре акцепторных положения на альфа-карбоксилатной группе, так и все три положения на альфа-аминогруппе. N-гидрокси-L-аргинин (NOHA), промежуточный продукт биосинтеза NO, является умеренным ингибитором аргиназы. Кристаллическая структура его комплекса с ферментом показывает, что он замещает металлический мостиковый гидроксид-ион и связывает биядерный марганцевый кластер.
Кроме того, 2 (S) -амино-6-борогексоновая кислота (ABH) представляет собой L -аргининовый аналог, который также создает тетраэдрический промежуточный продукт, аналогичный тому, который образуется при катализе природного субстрата, и является мощным ингибитором человеческой аргиназы I.
Аргиназа II - это коэкспрессируется с синтазой оксида азота (NO) в гладкомышечных тканях, таких как мышцы гениталий как мужчин, так и женщин. Сокращение и расслабление этих мышц связано с NO-синтазой, которая вызывает быстрое расслабление гладкой мышечной ткани и способствует увеличению ткани, необходимой для нормальной сексуальной реакции. Однако, поскольку NO-синтаза и аргиназа конкурируют за один и тот же субстрат (L-аргинин), сверхэкспрессированная аргиназа может влиять на активность NO-синтазы и NO-зависимую релаксацию гладких мышц, истощая пул субстрата L-аргинина, который в противном случае был бы доступен для NO. синтаза. Напротив, ингибирование аргиназы с помощью ABH или других ингибиторов бороновой кислоты будет поддерживать нормальный клеточный уровень аргинина, тем самым обеспечивая нормальное расслабление мышц и сексуальную реакцию.
Аргиназа является контролирующим фактором как мужской эректильной функции, так и женского сексуального возбуждения., и поэтому является потенциальной мишенью для лечения сексуальной дисфункции у обоих полов. Кроме того, добавление в рацион дополнительного количества L-аргинина снизит конкуренцию между аргиназой и NO-синтазой за счет предоставления дополнительного субстрата для каждого фермента.
Аргиназа дефицит обычно относится к снижению функции аргиназы I, печеночной изоформы аргиназы. Этот дефицит обычно называют гипераргининемией или аргинемией. Заболевание наследственное и аутосомно рецессивное. Он характеризуется пониженной активностью аргиназы в клетках печени. Считается, что это самый редкий из наследственных дефектов уреагенеза. Дефицит аргиназы, в отличие от других нарушений цикла мочевины, не предотвращает полностью уреагенез. Предполагаемая причина продолжения функции аргиназы заключается в повышенной активности аргиназы II в почках субъектов с дефицитом аргиназы I. Исследователи считают, что накопление аргинина вызывает повышение экспрессии аргиназы II. Ферменты в почках затем будут катализировать уреагенез, в некоторой степени компенсируя снижение активности аргиназы I в печени. Благодаря этому альтернативному методу удаления избытка аргинина и аммиака из кровотока, субъекты с дефицитом аргиназы, как правило, имеют более продолжительную продолжительность жизни, чем те, у кого есть другие дефекты цикла мочевины.
Симптомы расстройство включает неврологическое нарушение, деменцию, задержку роста и гипераммониемию. Хотя некоторые симптомы заболевания можно контролировать с помощью диетических ограничений и фармацевтических разработок, в настоящее время не существует лекарства или полностью эффективной терапии.