Просмотр / редактирование человека | Просмотр / редактирование мыши |
Рецептор тирозин-протеинкиназы UFO- это фермент, который у человека кодируется AXL ген. Первоначально ген был обозначен как UFO в связи с неустановленной функцией этого белка. Однако за годы, прошедшие с момента его открытия, исследование профиля и механизма экспрессии AXL сделало его все более привлекательной целью, особенно для лечения рака. В последние годы AXL превратился в ключевой фактор, способствующий ускользанию от иммунитета и устойчивости раковых клеток к лекарствам, что приводит к агрессивному и метастатическому раку.
AXL представляет собой рецептор тирозинкиназы на поверхности клетки, часть семейства киназ ТАМ, включая TYRO3 и MERTK.
Ген Axl эволюционно законсервирован у видов позвоночных. Этот ген имеет два различных варианта транскрипта с альтернативным сплайсингом.
Белок, кодируемый этим геном, является членом подсемейства рецепторной тирозинкиназы. Хотя он похож на другие рецепторные тирозинкиназы, белок Axl представляет собой уникальную структуру внеклеточной области, которая сопоставляет IgL и FNIII повторы.
Белок AXL является характеризуется внеклеточной структурой, состоящей из двух повторов, подобных фибронектину типа 3, и двух иммуноглобулиноподобных повторов, а также его внутриклеточного тирозинкиназного домена.
AXL находится в непосредственной близости от онкогена BCL3, который находится в 19q13.1-q13.2.
Рецептор AXL преобразует сигналы от внеклеточного матрикса в цитоплазму путем связывания факторов роста, таких как витамин K-зависимый белок, специфичный для остановки роста, ген 6 (GAS6 ). Он участвует в стимуляции пролиферации и выживания клеток. Протеолитическое расщепление внеклеточного домена AXL металлопротеиназами ADAM10 и ADAM17 может подавлять эту сигнальную активность.
Сигнальные пути, активируемые ниже AXL, включают PI3K-AKT-mTOR, MEKERK, NF-κB и JAK / STAT.
Этот рецептор также может опосредовать агрегацию клеток путем гомофильного связывания.
Белок AXL экспрессируется в нормальных тканях, особенно в строма костного мозга и миелоидные клетки, а также опухолевые клетки и сосудистая сеть опухоли. При раке AXL экспрессируется на опухолевых клетках, а также на соседних иммунных клетках, включая дендритные клетки, макрофаги и NK-клетки.
Axl является ингибитором врожденный иммунный ответ. Функция активированного AXL в нормальных тканях включает эффективное удаление апоптотического материала и ослабление TLR-зависимых воспалительных реакций и активности естественных клеток-киллеров.
AXL является предполагаемой движущей силой различных клеточных процессов, которые имеют решающее значение для развитие, рост и распространение опухолей, включая пролиферацию, инвазивность и миграцию, эпителиально-мезенхимальный переход, стволовые клетки, ангиогенез и иммунную модуляцию. AXL считается драйвером рака и коррелирует с плохой выживаемостью при многочисленных агрессивных опухолях, включая тройной отрицательный рак груди (TNBC), острый миелоидный лейкоз (AML), немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), рак поджелудочной железы и рак яичников. и др.
Axl был впервые выделен в 1988 году и идентифицирован как онкоген при скрининге трансформирующих генов у пациентов с хроническим миелогенным лейкозом - это переросла в «взрывной кризис». С тех пор повышенная экспрессия AXL была связана с многочисленными видами рака, включая рак легких, рак груди, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак толстой кишки и меланома среди других, и было показано, что у них есть сильная корреляция с плохими результатами выживания.
Было показано, что AXL является ключевым фактором устойчивости к лекарствам таргетная терапия, иммунотерапия и химиотерапия на различных моделях животных. Основываясь на текущих знаниях о роли AXL в устойчивости к терапии, будущие исследования помогут определить, имеет ли AXL трансляционное применение в качестве биомаркера для прогнозирования терапевтического ответа на известные лекарства.
В последнее время AXL был вовлечен в хронические фиброзные заболевания в нескольких органах, включая печень.
AXL также может играть важную роль в заражении вирусом Зика, что позволяет проникновение вируса в клетки-хозяева.
Исследования показали, что нокдаун AXL приводит к подавлению транскрипционных факторов, необходимых для EMT, включая Slug, Twist и Zeb1, а также к повышенной экспрессии E-кадгерина.
Несколько препаратов, классифицируемых как «ингибиторы AXL», начали клинические испытания; однако многие нацелены на множественные рецепторы киназ в дополнение к AXL. Наиболее передовым селективным ингибитором AXL является бемцентиниб (BGB324 или R428), небольшая молекула для перорального применения, которая в настоящее время проходит несколько клинических испытаний фазы II для NSCLC, TNBC, AML и меланомы. Бемчентиниб используется в качестве монотерапии и в качестве комбинированной терапии с существующими и новыми видами таргетной терапии, иммунотерапией и химиотерапией.
Моноклональные антитела, нацеленные на AXL (YW327.6S2) и рецептор-ловушку AXL (GL2I.T), в настоящее время находятся в стадии доклинической разработки. Кроме того, ожидается, что пероральный ингибитор AXL (TP-0903) войдет в фазу 1 клинических испытаний в ноябре 2016 года (для запущенных солидных опухолей: NCT02729298).
Неселективные ингибиторы AXL, включенные в клинические испытания: LY2801653, (MP-470), босутиниб (SKI-606), MGCD 265, ASP2215, кабозантиниб ( XL184), форетиниб (GSK1363089 / XL880) и SGI-7079.
Astellas Pharma в настоящее время тестирует гильтеритиниб (ASP2215), двойной FLT3 -AXL ингибитор тирозинкиназы при остром миелоидном лейкозе (AML). В 2017 году гильтеритиниб получил FDA статус орфанного препарата для лечения ОМЛ.
Эти утвержденные препараты, а также текущие и ожидаемые клинические испытания подчеркивают потенциально широкую безопасность и эффективность ингибирования AXL.
Тирозинкиназа рецептора AXL взаимодействует с TENC1.