Войти
| Альфа-рецептор тироидного гормона | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | THRA |
| Альтернативные символы | THRA1, THRA2, ERBA1 |
| Ген NCBI | 7067 |
| HGNC | 11796 |
| OMIM | 190120 |
| RefSeq | NM_199334 |
| UniProt | P10827 |
| Другие данные | |
| Локус | Chr.17 q11.2-17q12 |
| Бета-рецептор тироидного гормона | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | THRB |
| Альтернативные символы | ERBA2 |
| Ген NCBI | 7068 |
| HGNC | 11799 |
| OMIM | 190160 |
| RefSeq | NM_000461 |
| UniProt | P10828 |
| Прочие данные | |
| Locus | Chr. 3 p24.1-p22 |
рецептор тироидного гормона (TR) представляет собой тип ядерного рецептора, который активируется связыванием тироидного гормона. TR действуют как факторы транскрипции, в конечном итоге влияя на регуляцию транскрипции гена и трансляции. Эти рецепторы также обладают негеномными эффектами, которые приводят к активации второго мессенджера и соответствующему клеточному ответу.
Четыре домена присутствуют во всех ТУ. Два из них, ДНК-связывающий (DBD) и шарнирный домены, участвуют в способности рецептора связывать элементы гормонального ответа (HREs). TR также имеют лиганд-связывающий домен (LBD), который позволяет им связываться с гормоном щитовидной железы с высокой аффинностью. Четвертый домен - это домен трансактивации, который позволяет рецептору связывать другие факторы транскрипции.
Рецепторы тироидных гормонов играют решающую роль в регуляции метаболизма, частота сердечных сокращений и развитие организмов.
Эти рецепторы обычно связаны с рецепторами ретиноевой кислоты (RXR), образуя гетеродимеры. В инактивированной форме TR подавляет транскрипцию гена, связывая корепрессоры. Это добавляет дополнительный уровень регулирования к уже строго регулируемому процессу. При активации эти рецепторы связываются с другими активаторами и инициируют транскрипцию генов. TR также участвуют в жизнеспособности клеток и, как полагают, обладают другими негеномными эффектами, которые в настоящее время исследуются.
Гормон щитовидной железы транспортируется в клетку через транспортер. Попав внутрь клетки, гормон может оказывать геномное или негеномное действие. Геномный сигнальный путь напрямую влияет на транскрипцию гена и трансляцию, в то время как негеномный путь включает более быстрые клеточные изменения, некоторые из которых также регулируют экспрессию генов посредством более непрямой передачи сигналов.
Рецепторы тироидных гормонов регулируют экспрессию генов путем связывания с элементами ответа гормона (HRE) в ДНК либо в виде мономеров, гетеродимеры с другими ядерными рецепторами или гомодимеры. Димеризация с разными ядерными рецепторами приводит к регуляции разных генов. THR обычно взаимодействует с рецептором ретиноида X (RXR), ядерным рецептором ретиноевой кислоты. Гетеродимеры TR / RXR являются наиболее транскрипционно активной формой TR.
Рецепторы ретиноевой кислоты расположены в ядре и обычно образуют комплексы с рецепторами стероидных гормонов, чтобы регулировать производство основных генных продуктов. Рецепторы ретиноевой кислоты связывают корепрессоры в отсутствие их лиганда, ретиноевой кислоты, которая образуется в результате метаболизма витамина A. Рецепторы ретиноида X активируются путем связывания с 9-цис-ретиноевой кислотой, специфическим изомером ретиноевой кислоты. Другие рецепторы ретиноевой кислоты менее специфичны, что позволяет им связывать изомеры ретиноевой кислоты с аналогичным сродством.
Как только RXR связываются с лигандом, они претерпевают конформационные изменения, которые снижают их сродство к корепрессорам, что позволяет им привлекать коактиваторы к сайту транскрипции. Когда присутствуют все необходимые кофакторы, присутствие ДНК-связывающего домена позволяет связывать элементы ответа, инициируя транскрипцию гена. Из-за их роли в регуляции генов исследования показали, что эти рецепторы необходимы для роста и развития.
В отсутствие гормона TR образует комплекс с корепрессорными белками, такими как корепрессор 1 ядерного рецептора (N- CoR) и 2 (N-CoR2). Пока присутствуют эти кофакторы, TR связывает HRE в транскрипционно неактивном состоянии. Это ингибирование транскрипции гена позволяет жестко регулировать продукты гена. Связывание гормона щитовидной железы приводит к конформационному изменению спирали 12 TR домена трансактивации, которое вытесняет корепрессоры из комплекса рецептор / ДНК. Белки-коактиваторы задействуются, образуя ДНК / Комплекс TR / соактиватор. Один коактиватор, привлеченный к сайту, представляет собой коактиватор 1 ядерного рецептора (NCoA-1). РНК-полимераза привлекается к сайту и транскрибирует нижележащую ДНК в информационную РНК (мРНК). Затем полученная мРНК транслируется в соответствующие белки. Белковые продукты этого процесса вызывают изменения в функции клеток, наблюдаемые в присутствии гормона щитовидной железы.
Примеры геномных и негеномных путей тироидного гормона Негеномные эффекты быстрее, чем геномные эффекты, потому что они не требуют транскрипции и трансляции - два очень точных и время -потребляющие процессы. Первоначально большинство ученых предполагали, что негеномные эффекты опосредуются неядерными рецепторами, но теперь появляется все больше свидетельств того, что негеномные эффекты опосредуются в цитоплазме традиционными ядерными рецепторами. Например, TR-α1 (конкретная изоформа TR) был связан с жизнеспособностью клеток, которая, как предполагается, связана с увеличением концентрации цГМФ (через неизвестный механизм) и соответствующей активацией протеинкиназа G.
. Другие негеномные эффекты, которые наблюдались, включают регуляцию митохондриального метаболизма, стимуляцию поглощения глюкозы, изменение организации цитоскелета, регулирование концентраций ионного насоса на мембране, и регуляция остеогенеза. К сожалению, никаких конкретных молекулярных механизмов для этих негеномных сигнальных путей не было, поэтому тестирование относительной важности геномной и негеномной передачи сигналов ядерными рецепторами с использованием специфических мутаций, которые избирательно устраняют одно или другое действие, не проводилось. Напротив, совсем недавно был идентифицирован специфический молекулярный механизм передачи сигналов TR-β через киназу PI3, что позволило ученым получить прямые генетические доказательства участия TR-β передача сигналов через киназу PI3 в развитии и метаболизме мозга, двух основных физиологических эффектах действия гормона щитовидной железы.
Существует два основных класса рецептора гормона щитовидной железы : альфа и бета. Локализация этих подтипов, обобщенная в таблице 1, в значительной степени зависит от посттранскрипционного сплайсинга. Гены на хромосомах 3 и 17 транскрибируются и транслируются в продукты гена c-erbA . Сплайсинг этих генных продуктов приводит к получению различных изоформ. Существует три варианта сплайсинга рецептора TR-α, кодируемых геном THRA (альфа рецептора тироидного гормона), и три варианта сплайсинга изоформы TR-β, кодируемых ген THRB (бета-рецептор тироидного гормона). Из этих вариантов тироксин способен связываться только с четырьмя из них: TR-α1, TR-β1, TR-β2 и TR-β3.
| Изоформа | Обычное расположение экспрессии |
|---|---|
| TR-α1 | широко выражено; высокая экспрессия в сердечных и скелетных мышцах, буром жире и костях |
| TR-α2 | широко экспрессируется; высокая экспрессия в скелетных мышцах, головном мозге и почках |
| TR-α3 | широко экспрессируется; высокая экспрессия в скелетных мышцах, головном мозге и почках |
| TR-β1 | широко экспрессируется; преимущественно в головном мозге, печени и почках |
| TR-β2 | преимущественно в сетчатке, гипоталамусе, передней доле гипофиза и улитке |
| TR-β3 | Н / Д |
Определенные мутации рецептора тироидного гормона связаны с устойчивостью к тироидным гормонам. Клинический диагноз t синдрома резистентности к тироидным гормонам (THRS) зависит от локализации резистентности, которая может быть локализована в гипофизе, периферических тканях или и том и другом. Пациентам с резистентностью обоих типов тканей диагностируется глобальная резистентность к гормону щитовидной железы. Мутации обоих генов TR наблюдались клинически, однако мутации гена THRB встречаются гораздо чаще.
TR-β устойчивость к аутосомно-доминантному заболеванию. Это означает, что только одна копия мутировавшего гена на хромосоме 3 должна быть унаследована для того, чтобы человек имел это заболевание. Мутация THRB напрямую влияет на регуляцию оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа (HPT). У здорового человека TR-β 2, экспрессируемый в гипофизе, играет главную роль в регулировании уровней тиреотропного гормона (ТТГ) посредством отрицательной обратной связи. ТТГ стимулирует выработку гормона щитовидной железы в щитовидной железе. После секреции гормон щитовидной железы действует на эти рецепторы и ингибирует транскрипцию Tshb. Это подавление обратной связи останавливает дальнейшую выработку ТТГ, подавляя секрецию тироидных гормонов ниже по течению. При мутации гена THRB рецепторы гипофиза больше не могут связывать гормон щитовидной железы. Из-за этого продукция и секреция ТТГ не регулируются в одинаковой степени, и щитовидная железа продолжает стимулироваться. Устранение петли отрицательной обратной связи приводит к повышенным уровням гормона щитовидной железы у пациентов с этим заболеванием.
Ген THRA расположен на хромосоме 17. О мутациях этого гена известно не так много информации, потому что он гораздо реже, чем мутации THRB. В отличие от мутаций THRB, мутации THRA не нарушают оси HPT. Это может затруднить диагностику устойчивости к TR-α, поскольку у пациентов обычно не наблюдается повышения концентрации гормона щитовидной железы. Из-за высокой экспрессии TR-α1 в сердце сердечно-сосудистая система сильно страдает от этого состояния. Кроме того, гормон щитовидной железы играет важную роль в развитии костей. Таким образом, пациенты с этим заболеванием всегда имели низкий рост.
Симптомы синдрома резистентности к тироидным гормонам могут быть аналогичны тем, которые наблюдаются при гипотиреозе. Гипотиреоз - это заболевание, при котором щитовидная железа не производит достаточного количества гормона щитовидной железы. У пациентов с этим заболеванием также наблюдались симптомы, подобные гипертиреозу. В отличие от гипотиреоза, гипертиреоз - это заболевание, при котором щитовидная железа вырабатывает слишком много гормона щитовидной железы. Из-за большого количества потенциальных симптомов это состояние может вводить в заблуждение, и медицинским работникам часто трудно его диагностировать.
Общие симптомы мутации TR включают:
Изменения в менструальном цикле
Лечение пациентам с гипотиреозом, вызванным отсутствием функциональных ТР, трудно. Лечение, назначаемое пациентам с резистентностью к гормонам щитовидной железы, во многом зависит от симптомов, которые они проявляют, и от типа резистентности.
Тем, чьи состояния имитируют гипотиреоз, назначение нормальных доз гормонов щитовидной железы может не устранить симптомы, которые они испытывают. Чтобы лиганд имел эффект, он должен связываться с рецептором. Лица с мутацией THRB или THRA имеют меньше рецепторов, способных связывать лиганд, и соответствующее снижение чувствительности ткани к гормону щитовидной железы. По этой причине врачи могут назначать более высокие дозы гормона, чтобы увеличить вероятность того, что лиганд достигнет функциональной TR.
Назначение гормона щитовидной железы в любой дозе пациентам с симптомами, имитирующими гипертиреоз, не улучшает состояние. Этим людям могут быть назначены бета-блокаторы для лечения повышенной симпатической активации, которую они испытывают. Бета-блокаторы являются конкурентными ингибиторами адреналина, постганглионарный нейромедиатор, выделяемый клетками симпатической нервной системы. Было замечено, что блокируя способность рецепторов связывать адреналин, бета-блокаторы облегчают симптомы тревоги, повышают кровяное давление, и нерегулярное сердцебиение, среди прочего. Лекарства от тревожности также могут быть прописаны людям с этим заболеванием для лечения симптомов тревоги.
