Войти
Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 1 (Nrf1), также известный как эритроид-2-подобный ядерный фактор 1 (NFE2L1), представляет собой белок, который у человека кодируется геном NFE2L1 . Поскольку NFE2L1 обозначается как Nrf1, его часто путают с ядерным респираторным фактором 1 (Nrf1).
NFE2L1 представляет собой "колпачок", фактор транскрипции с основной лейциновой застежкой (bZIP). Несколько изоформ NFE2L1 были описаны как для генов человека, так и для генов мыши. NFE2L1 был впервые клонирован в дрожжах с использованием метода генетического скрининга. NFE2L1 экспрессируется повсеместно, и высокие уровни транскрипта обнаруживаются в сердце, почках, скелетных мышцах, жировой ткани и мозге. Четыре отдельных участка - аспарагин / серин / треонин, кислые домены около N-конца и богатый серином домен, расположенный рядом с мотивом CNC - необходимы для полной трансактивационной функции NFE2L1. NFE2L1 является ключевым регулятором клеточных функций, включая окислительный стресс ответ, дифференциацию, воспалительный ответ, метаболизм, обработку холестерина и поддержание протеостаза.
NFE2L1 связывает ДНК как гетеродимеры с одним из небольшие белки Maf (MAFF, MAFG, MAFK ). Было показано, что NFE2L1 взаимодействует с C-jun.
NFE2L1 регулирует широкий спектр клеточных ответов, некоторые из которых связаны с важными аспектами защиты от стрессовые раздражители. NFE2L1 участвует в обеспечении клеточной защиты от окислительного стресса за счет индукции антиоксидантных генов. Путь синтеза глутатиона катализируется глутамат-цистеинлигазой, которая содержит каталитический GCLC и регуляторный GCLM и глутатион. синтетаза (GSS). Было обнаружено, что Nfe2l1 регулирует экспрессию Gclm и Gss в фибробластах мыши. Было обнаружено, что Gclm является прямой мишенью для Nfe2l1, а Nfe2l1 также регулирует экспрессию Gclc посредством косвенного механизма. Мыши с нокаутом Nfe2l1 также обнаруживают понижающую регуляцию Gpx1 и Hmox1, а гепатоциты, дефицитные по Nfe2l1 (этот ген), у мышей, специфичных для печени, нокаутированных по Nfe2l1, показали пониженную экспрессию различных генов Gst. Гены металлотиоенеина-1 и металлотиоенеина-2, которые защищают клетки от цитотоксичности, вызванной токсичными металлами, также являются прямыми мишенями Nfe2l1.
Nfe2l1 также участвует в поддержании протеостаза. Мозг мышей с условным нокаутом Nfe2l1 в нейрональных клетках показал снижение протеасомной активности и накопление убиквитин -конъюгированных белков, а также подавление регуляции генов, кодирующих ядро 20S и регуляторные субкомплексы 19S 26S протеасомы. Подобный эффект на экспрессию и функцию протеасомных генов наблюдался в печени мышей с условным нокаутом Nfe2l1 в гепатоцитах. Индукция протеасомных генов также терялась в мозге и печени мышей с условным нокаутом Nfe2l1. Восстановление функции Nfe2l1 в нулевых клетках Nfe2l1 спасало экспрессию и функцию протеасом, указывая на то, что Nfe2l1 был необходим для индукции протеасомных генов (обратный ответ) в ответ на ингибирование протеасом. Это компенсаторное повышение регуляции протеасомных генов в ответ на ингибирование протеасом также оказалось зависимым от Nfe2l1 в различных других типах клеток. Было показано, что NFE2L1 напрямую связывает и активирует экспрессию гена PsmB6, который кодирует каталитическую субъединицу ядра 20S. Было также показано, что Nfe2l1 регулирует экспрессию Herpud1 и Vcp / p97, которые являются компонентами ER-ассоциированного пути деградации.
Nfe2l1 также играет роль в метаболических процессах. Было показано, что потеря печеночного Nfe2l1 приводит к накоплению липидов, гепатоцеллюлярному повреждению, накоплению цистеина и изменению состава жирных кислот. Гомеостаз глюкозы и секреция инсулина также находятся под контролем Nfe2l1. Регулируемые инсулином гены гликолита - Gck, Aldob, Pgk1 и Pklr, ген печеночного транспортера глюкозы - SLC2A2, а глюконеогенные гены - Fbp1 и Pck1 были репрессированы в печени трансгенных мышей Nfe2l1. Nfe2l1 также может играть роль в поддержании стабильности хромосом и целостности генома путем индукции экспрессии генов, кодирующих компоненты сборки веретена и кинетохоры. Также было показано, что Nfe2l1 воспринимает избыток холестерина и отвечает на него в ER.
NFE2L1 является мембранным белком ER. Его N-концевой домен (NTD) прикрепляет белок к мембране. В частности, известно, что аминокислотные остатки с 7 по 24 представляют собой гидрофобный домен, который служит трансмембранным участком. Согласованный механизм HRD1, члена семейства E3-ubiquitin ligase, и p97 / VCP1, как было обнаружено, играет важную роль в деградации NFE2L1 посредством пути ER-ассоциированной деградации (ERAD) и высвобождения NFE2L1 из мембраны ER. NFE2L1 также регулируется другими убиквитинлигазами и киназами. FBXW7, член семейства убиквитинлигаз SCF, нацелен на NFE2L1 для протеолитической деградации протеасомой. FBXW7 требует, чтобы фосфодегронный домен Cdc4 в NFE2L1 фосфорилировался с помощью гликоген-киназы 3. Было показано, что казеин-киназа 2 фосфорилирует Ser497 из NFE2L1, что ослабляет активность NFE2L1 в отношении экспрессии протеасомного гена. NFE2L1 также взаимодействует с другим членом семейства SCF-лигаз убиквитина, известным как β-TrCP. β-TrCP также связывается с мотивом DSGLC, высококонсервативной областью белков CNC-bZIP, чтобы полиубиквитинировать NFE2L1 до его протеолитической деградации. Фосфорилирование Ser599 протеинкиназой A позволяет NFE2L1 и C / EBP-β димеризоваться, подавляя экспрессию DSPP во время дифференцировки одонтобластов. Экспрессия и активация NFE2L1 также контролируются клеточными стрессами. Окислительный стресс, вызванный мышьяком и трет-бутилгидрохиноном, приводит к накоплению белка NFE2L1 внутри ядра, а также к более высокой активации антиоксидантных генов. Было показано, что лечение туникамицином, индуктором стресса ER, индуцирует накопление NFE2L1 внутри ядра; однако это не было связано с повышенной активностью, предполагая, что необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли стресса ER на NFE2L1. Было также показано, что гипоксия увеличивает экспрессию NFE2L1 при ослаблении экспрессии изоформы p65 NFE2L1. Факторы роста влияют на экспрессию NFE2L1 через путь, опосредованный mTORC и SREBP-1. Факторы роста индуцируют более высокую активность mTORC, которая затем способствует активности его нижележащего белка SREBP-1, фактора транскрипции для NFE2L1.
Исследования на мышах потери и усиления функции показали, что нарушение регуляции Nfe2l1 приводит к патологическим состояниям, которые могут иметь значение при заболеваниях человека. Nfe2l1 имеет решающее значение для эмбрионального развития и выживания гепатоцитов во время развития. Потеря Nfe2l1 в гепатоцитах мыши приводит к стеатозу, воспалению и онкогенезу. Nfe2l1 также необходим для гомеостаза нейронов. Утрата функции Nfe2l1 также связана с инсулинорезистентностью. У мышей с условной делецией Nfe2l1 в β-клетках поджелудочной железы наблюдалась тяжелая гиперинсулинемия натощак и непереносимость глюкозы, что позволяет предположить, что Nfe2l1 может играть роль в развитии диабета 2 типа. Будущие исследования могут обеспечить терапевтические усилия с участием Nfe2l1 для лечения рака, нейродегенерации и метаболических заболеваний..
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
.. 
.. 