Глутатион-синтетаза

редактировать
Глутатион-синтетаза
Глутатион-синтетаза 1M0W. png Структура глутатион-синтетазы в дрожжах. Генерируется из 1M0W.
Идентификаторы
СимволGSS
Ген NCBI 2937
HGNC 4624
OMIM 601002
RefSeq NM_000178
UniProt P48637
Другие данные
Номер ЕС 6.3.2.3
Locus Chr. 20 q11.2
Эукариотическая глутатионсинтаза
PDB 2hgs EBI.jpg Глутатион-синтетаза человека
Идентификаторы
СимволGSH_synthase
Pfam PF03199
Pfam кланCL0483
InterPro IPR004887
SCOPe 2hgs / SUPFAM
глутатион-синтаза
2hgs.jpg димер глутатион-синтетазы, человеческий
Идентификаторы
Номер ЕС 6.3.2.3
Номер CAS 9023 -62-5
Базы данных
IntEnz Представление IntEnz
BRENDA Запись BRENDA
ExPASy Представление NiceZyme
KEGG Запись KEGG
MetaCyc метаболический путь
PRIAM профиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Онтология гена AmiGO / QuickGO
Эукариотическая глутатион-синтаза, АТФ-связывающий домен
PDB 2hgs EBI.jpg Глутатион-синтетаза человека
Идентификаторы
СимволGSH_synth_ATP
Pfam PF03917
InterPro IPR005615
SCOPe 1m0t / SUPFAM
Прокариотическая глутатион-синтетаза, N-концевой домен
PDB 1gsh EBI.jpg Структура глутатион-синтетазы escherichia coli при ph 7,5
Идентификаторы
СимволGSH-S_N
Pfam PF02951
InterPro IPR004215
SCOPe 1glv / SUPFAM
Прокариотическая глутатионсинтетаза, АТФ-захватный домен
PDB 1gsh EBI.jpg Структура глутатион-синтетазы escherichia coli при ph 7,5
Идентификаторы
СимволGSH-S_ATP
Pfam PF02955
Pfam кланCL0179
InterPro IPR004218
SCOPe 1glv / SUPFAM

Глутатионсинтетаза (GSS ) (EC 6.3.2.3) является вторым ферментом в глутатионе ( GSH) путь биосинтеза. Он катализирует конденсацию гамма-глутамилцистеина и глицина с образованием глутатиона. Глутатионсинтетаза также является мощным антиоксидантом. Он обнаружен у многих видов, включая бактерии, дрожжи, млекопитающих и растения.

У людей дефекты GSS наследуются аутосомно-рецессивным способом и являются причиной тяжелых метаболический ацидоз, 5-оксопролинурия, повышенная частота гемолиза и нарушение функции центральной нервной системы. Дефицит GSS может вызывать спектр вредных симптомов как у растений, так и у людей.

У эукариот это гомодимерный фермент. Субстрат-связывающий домен имеет трехслойную структуру альфа / бета / альфа . Этот фермент использует и стабилизирует промежуточный ацилфосфат для последующего осуществления благоприятной нуклеофильной атаки глицина.

Содержание

  • 1 Структура
  • 2 Механизм
  • 3 Функция
  • 4 Клинические данные значение
  • 5 См. также
  • 6 Ссылки
  • 7 Внешние ссылки

Структура

Глутатион-синтетазы человека и дрожжей являются гомодимерами, что означает, что они состоят из двух идентичных субъединицы сами по себе нековалентно связаны друг с другом. С другой стороны, глутатионсинтетаза E. coli представляет собой гомотетрамер. Тем не менее, они являются частью АТФ-захватывающего суперсемейства, которое состоит из 21 фермента, содержащего АТФ-захватывающую складку. Каждая субъединица взаимодействует друг с другом посредством взаимодействий альфа-спираль и бета-лист водородных связей и содержит два домена. Один домен облегчает механизм захвата АТФ, а другой является каталитическим активным сайтом для γ-глутамилцистеина. Он является консервативным в суперсемействе АТФ-захвата и характеризуется двумя альфа-спиралями и бета-слоями, которые держатся за молекулу АТФ между ними. Домен, содержащий активный сайт, демонстрирует интересные свойства специфичности. В отличие от γ-глутамилцистеинсинтетазы, глутатионсинтетаза принимает большое количество модифицированных глутамилом аналогов γ-глутамилцистеина, но гораздо более специфична для аналогов γ-глутамилцистеина, модифицированных цистеином. Кристаллические структуры показали, что глутатионсинтетаза связана с GSH, ADP, двумя ионами магния и ионом сульфата. Два иона магния стабилизируют промежуточный ацилфосфат, способствуют связыванию АТФ и активируют удаление фосфатной группы из АТФ. Сульфат-ион служит заменой неорганического фосфата, как только промежуточный ацилфосфат образуется внутри активного сайта.

Ключевые остатки, которые взаимодействуют с АТФ рядом с активным центром. Ионы магния показаны черным цветом. Генерируется из 2HGS.

По состоянию на конец 2007 г. для этого класса ферментов было решено 7 структур с кодами доступа PDB 1GLV, 1GSA, 1GSH, 1M0T, 1M0W, 2GLT и 2HGS.

Механизм

Глутатионсинтаза катализирует химическую реакцию

АТФ + гамма-L-глутамил-L-цистеин + глицин ⇌ {\ displaystyle \ rightleftharpoons}\ rightleftharpoons ADP + фосфат + глутатион

3 субстратами этого фермента: АТФ, гамма-L-глутамил-L-цистеин и глицин, тогда как его 3 продуктами являются АДФ, фосфат и глутатион.

. Этот фермент принадлежит к семейству лигаз, особенно те, которые образуют связи углерод-азот в виде лигаз кислота-D-аминокислота (пептидные синтазы). систематическое название этого класса ферментов - гамма-L-глутамил-L-цистеин: глицинлигаза (АДФ-образующая) . Другие широко используемые названия включают глутатионсинтетаза и GSH-синтетаза . Этот фермент участвует в метаболизме глутамата и метаболизме глутатиона. По крайней мере, одно соединение, фосфинат, как известно, ингибирует этот фермент..

Механизмы биосинтеза для синтетаз используют энергию, тогда как синтазы - нет. Глутатионсинтетаза остается верной этому правилу, поскольку использует энергию, генерируемую АТФ. Первоначально группа карбоксилат на γ-глутамилцистеине превращается в ацил фосфат путем переноса неорганической фосфатной группы АТФ с образованием промежуточного ацилфосфата. Затем аминогруппа глицина участвует в нуклеофильной атаке, вытесняя фосфатную группу и образуя GSH. После получения конечного продукта GSH его можно использовать глутатионпероксидазой для нейтрализации активных форм кислорода (ROS), таких как H 2O2или S-трансферазы глутатиона в детоксикации ксенобиотиков.

Механизм реакции для биосинтеза GSH. Боковые цепи глутамата и цистеина показаны красным и зеленым соответственно.

Функция

Глутатионсинтетаза важна для множества биологических функций многих организмов. В Arabidopsis thaliana низкие уровни глутатион-синтетазы привели к повышенной уязвимости к стрессовым факторам, таким как тяжелые металлы, токсичные органические химические вещества и окислительный стресс. Присутствие функциональной группы тиола позволяет ее продукту GSH служить как эффективным окисляющим, так и восстанавливающим агентом во многих биологических сценариях. Тиолы могут легко принимать пару электронов и становиться окисленными до дисульфидов, а дисульфиды могут быть легко восстановлены для регенерации тиолов. Кроме того, тиоловые боковые цепи цистеинов служат мощными нуклеофилами и реагируют с окислителями и электрофильными частицами, которые в противном случае вызывали бы повреждение клетки. Взаимодействия с некоторыми металлами также стабилизируют тиолатные промежуточные соединения.

У людей глутатионсинтетаза действует аналогичным образом. Его продукт GSH участвует в клеточных путях, участвующих в гомеостазе и поддержании клеток. Например, катализировать окисление GSH до дисульфида глутатиона (GSSG) путем уменьшения количества свободных радикалов и активных форм кислорода, таких как перекись водорода. Глутатион-S-трансфераза использует GSH для очистки различных метаболитов, ксенобиотики и электрофилы с экскрецией. Из-за своей антиоксидантной роли GSS в основном продуцирует GSH внутри цитоплазмы клеток печени и импортируется в митохондрии, где происходит детоксикация.]] GSH также важен для активации иммунной системы для создания надежных механизмов защиты от вторжения патогенов. GSH способен предотвращать заражение вирусом гриппа.

Глутатион (GSH) синтезируется в цитоплазме клеток печени и импортируется в митохондрии, где он действует как кофактор для ряда антиоксидантных и детоксифицирующих ферментов.

Клиническая значимость

У пациентов с мутациями в гене GSS развивается дефицит глутатионсинтетазы (GSS), аутосомно-рецессивное заболевание. У пациентов развивается широкий спектр симптомов в зависимости от тяжести мутаций. У пациентов с легким поражением наблюдается компенсированная гемолитическая анемия, поскольку мутации влияют на стабильность фермента. У людей с умеренным и тяжелым поражением есть ферменты с дисфункциональными каталитическими центрами, что делает их неспособными участвовать в реакциях детоксикации. Психологические симптомы включают метаболический ацидоз, неврологические дефекты и повышенную восприимчивость к патогенным инфекциям.

Лечение людей с дефицитом глутатионсинтетазы обычно включает терапевтические методы лечения от легкой до тяжелой симптомы и состояния. Для лечения метаболического ацидоза тяжелобольным пациентам вводят большие количества бикарбоната и антиоксидантов, таких как витамин E и витамин С. В легких случаях было показано, что аскорбат и N-ацетилцистеин увеличивают уровни глутатиона и увеличивают продукцию эритроцитов. Важно отметить, что из-за того, что дефицит глутатион-синтетазы встречается так редко, он плохо изучен. Заболевание также проявляется в спектре, поэтому его еще труднее обобщить среди немногих возникающих случаев.

См. Также

Ссылки

  • Закон MY, Холливелл Б. (1986). «Очистка и свойства глутатионсинтетазы из листьев (Spinacia oleracea)». Plant Sci. 43 (3): 185–191. doi : 10.1016 / 0168-9452 (86) 90016-6.
  • Macnicol PK (1987). «Гомоглутатион и глутатионсинтетазы проростков бобовых - частичная очистка и субстрат-специфичность». Plant Sci. 53 (3): 229–235. doi : 10.1016 / 0168-9452 (87) 90159-2.

Внешние ссылки

Последняя правка сделана 2021-05-21 11:22:46
Содержание доступно по лицензии CC BY-SA 3.0 (если не указано иное).
Обратная связь: support@alphapedia.ru
Соглашение
О проекте