Войти
Fc-фрагмент рецептора IgA (FCAR ) является геном человека , который кодирует трансмембранный рецептор FcαRI, также известный как CD89 (Cблеск D ифференцировки 89 ). FcαRI связывает константную область тяжелой цепи антител иммуноглубулина A (IgA ). FcαRI присутствует на поверхности клеток миелоидного клона, включая нейтрофилы, моноциты, макрофаги и эозинофилы, хотя это заметно отсутствует в кишечных макрофагах и не появляется на тучных клетках. FcαRI играет роль как в про-, так и в противовоспалительном ответе в зависимости от состояния связывания IgA. Передача сигналов изнутри-наружу запускает FcαRI для связывания его лиганда, в то время как передача сигналов извне-внутрь, вызванная связыванием лиганда, зависит от ассоциации FcαRI с гамма-цепью рецептора Fc (γ-цепью FcR).
Хотя FcαRI является часть суперсемейства рецепторов Fc иммуноглобулинов, первичная структура белка аналогична рецепторам в кластере рецепторов лейкоцитов (LRC), а ген FCAR появляется среди генов LRC на хромосоме 19. Это контрастирует с расположением других членов иммуноглобулина рецептора Fc суперсемейства, которые кодируются на хромосоме 1. Кроме того, хотя есть эквиваленты FCAR у нескольких видов, у мышей такого гомолога нет.
α-цепь FcαRI состоит из двух внеклеточных доменов, EC1 и EC2, расположенные под прямым углом друг к другу, трансмембранный домен и внутриклеточный ar домен. Однако эта цепь сама по себе не может осуществлять передачу сигналов в ответ на связывание IgA, и FcαRI должен связываться с димерной формой g-цепи FcR, концы которой содержат мотивы активации на основе тирозина иммунорецептора (ITAMs ). Γ-цепь FcR отвечает за передачу сигнала внутрь клетки.
Два аллеля FCAR, отличающиеся кодом однонуклеотидного полиморфизма (SNP) для двух молекул FcαRI, которые различаются между собой их способность сигнализировать о продукции и высвобождении IL-6 и TNF-α. SNP приводит либо к серину, либо к глицину в качестве 248-го остатка аминокислотной последовательности, положения во внутриклеточном домене FcαRI. По сравнению с FcαRI с Ser248, молекулы FcαRI с Gly248 лучше способны передавать сигнал для высвобождения IL-6, даже независимо от ассоциации γ-цепи FcR.
Альтернативный сплайсинг транскрипта из этого гена дает десять вариантов мРНК кодирование различных изоформ.
FcαRI должен сначала быть праймирован процессом, называемым сигнализацией наизнанку, чтобы связываться с повышенной способностью к IgA. Праймирование происходит, когда цитокины, сигнализирующие о наличии инфекции, связывают свои рецепторы на FcαRI-экспрессирующих клетках, активируя киназу PI3K. PI3K затем активирует p38 и PKC, которые вместе с PP2A приводят к дефосфорилированию остатка серина 263 (Ser263) во внутриклеточном домене FcαRI α- цепь. Примирование FcαRI для связывания с IgA не зависит от ассоциации FcαRI с γ-цепью FcR, но зависит от организации цитоскелета.
После праймирования FcαRI может связывать IgA. Домен FcαRI EC1 связывает шарнир между областями Ca2 и Ca3 IgA-Fc.
Передача сигналов и результирующий клеточный ответ, вызванный связыванием FcαRI IgA, варьируется в зависимости от состояния IgA молекулы. О провоспалительном ответе сигнализирует, когда молекулы IgA в иммунном комплексе связываются с множеством FcαRI, что приводит к активации киназ семейства Src и фосфорилированию γ-цепи FcR ITAM посредством Lyn. Syk, тирозинкиназа, впоследствии присоединяется к фосфорилированным ITAM и инициирует передачу сигналов PI3K и PLC-γ. Последующие каскады передачи сигналов приводят к провоспалительным ответам, таким как высвобождение цитокинов, фагоцитоз, респираторные взрывы, антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность, продукции активных форм кислорода и презентации антигена.
Несмотря на передачу сигналов через ITAM, которые обычно инициируют каскады активации, FcαRI может действовать как активирующий или ингибирующий рецептор. Ингибирующая передача сигналов ITAM (ITAMi) приводит к противовоспалительным ответам. Когда FcαRI моновалентно связывает мономерный, не связанный с антигеном IgA, форму, наиболее часто встречающуюся в сыворотке, возникающие в результате сигналы приводят к инактивации других активирующих рецепторов, таких как FcγR и FcεRI. Связывание мономерного сывороточного IgA приводит к тому, что Lyn только частично фосфорилирует ITAM γ-цепи FcR. Следовательно, фосфатаза-1, содержащая домен области 2 гомологии Src (SHP-1 ), рекрутируется Syk в γ-цепь FcR. Тирозинфосфатаза SHP-1 координирует противовоспалительный ответ, предотвращая передачу сигналов другими рецепторами для провоспалительных реакций, не позволяя этим рецепторам фосфорилироваться. Эта передача сигналов ITAMi поддерживает гомеостаз в отсутствие патогенов.
Противовоспалительная роль связывания мономерного IgA-FcαRI может иметь значение для лечения аллергической астмы, как показано путем нацеливания на FcαRI в моделях трансгенных мышей с анти-FcαRI Fab-антитела, имитирующие связывание мономерного IgA. Это нацеливание на FcαRI привело к уменьшению инфильтрации ткани дыхательных путей воспалительными лейкоцитами.
Секретируемая форма IgA (sIgA), гомодимера, секретируемого через эпителиальные оболочки, такие как эпителий кишечника, стерически затруднена в своем связывании с FcαRI. Это связано с тем, что часть сайта связывания sIgA с FcαRI скрыта участком расщепленного полимерного рецептора Ig, который способствует секреции sIgA в просвет кишечника. Однако предшественник sIgA, димерный IgA (dIgA), связывается с FcαRI примерно с таким же сродством, что и мономерный IgA. Секретируемый IgA играет важную роль в предотвращении иммунного ответа на комменсальные кишечные микробы, и, соответственно, кишечные макрофаги не экспрессируют FcαRI. Однако во время вторжения патогенных бактерий в ткань слизистой оболочки нейтрофилы, реагирующие на инфекцию, будут связываться и фагоцитировать dIgA-опсонизированные бактерии через FcαRI.
FcαRI также является важным рецептором Fc для уничтожения нейтрофилов опухолевых клеток. Когда нейтрофилы, экспрессирующие FcαRI, вступают в контакт с опсинизированными IgA опухолевыми клетками, нейтрофилы не только проявляют антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, но также высвобождают цитокины TNF-α и IL-1β, которые вызывают увеличение количества нейтрофилов. миграция на сайт.
Было показано, что FCAR взаимодействует с FCGR1A.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США, которая находится в общественном достоянии.
.. 